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Tipo do documento: Dissertação
Título: Influência da epilepsia na expressão de transportadores
Autor: PLACIDO, Rodrigo Vicentino 
Primeiro orientador: MARQUES, Vanessa Bergamin Boralli
Primeiro coorientador: PEREIRA, Marília Gabriella A. G.
Primeiro membro da banca: PODESTÁ, Márcia Helena Miranda Cardoso
Segundo membro da banca: SANTOS, Victor Rodrigues
Resumo: A epilepsia é uma patologia com incidência mundial, mas de maior prevalência em países em desenvolvimento; cerca de cinquenta milhões de pessoas no mundo são acometidas por esta patologia. A doença é caracterizada por crises recorrentes, que são breves episódios de movimento involuntário denominado crises convulsivas, e ocorrem devido a descargas elétricas excessivas que acometem as células cerebrais. Pacientes que possuem epilepsia, em alguns casos, não apresentam respostas ao tratamento. Alguns transportadores, como por exemplo a glicoproteína P (Pg-P), presente na barreira hematoencefálica podem estar envolvidos em mecanismos de resistência a fármacos antiepilépticos, que são substratos da Pg-P. Por isso, a avaliação da expressão da Pg-P e sua atividade pode auxiliar no entendimento dos mecanismos patológicos da epilepsia. A avaliação foi realizada comparando-se ratos sadios e animais com background genético susceptíveis ao desenvolvimento da epilepsia (WAR, sendo 2 grupos, WAR com epilepsia do lobo temporal e WAR resistente à crises) que receberam a fexofenadina (dose de 10mg/kg, por via oral), que é um substrato da Pg-P, e tiveram seu sangue coletado, no período de 0-12horas. As concentrações de fexofenadina foram determinadas por cromatografia líquida de ultra eficiência acoplada à espectrometria de massas; o preparo de amostra foi realizado através de precipitação de proteínas com acetonitrila. As condições cromatográficas foram: coluna C18, com fase móvel de metanol:acetonitrila:acetato de amônio 10mM (45:45:10, v:v), com fluxo de 0,4mL/min, e monitoramento das seguintes transições para fexofenadina: íon precursor m/z 502 e íons produtos 484, 466 e 171 e padrão interno (losartana), nas seguintes transições m/z 423 para o precursor e íons produtos 207, 192 e 235. O método desenvolvido e validado segundo as normas vigentes na legislação, mostrou ser preciso, exato, estável e adequado ao estudo farmacocinético. Por meio da análise farmacocinética foi possível verificar um aumento da biodisponibilidade (AUC) da fexofenadina, com aumento da meiavida e diminuição do clearance nos ratos WAR resistentes à crises (p<0,05). A análise imunohistoquímica do tecido cerebral, notou-se aumento da expressão de Pg-P nos grupos WAR com ELT e WAR resistente na barreira hematoencefálica. A alteração na expressão da Pg-P pode ser a responsável pela alteração farmacocinética do grupo WAR resistente à crises, uma que vez que a entrada do fármaco ao SNC está diminuída, e este achado pode ser um dos motivos da refratariedade ao tratamento farmacológico observada nos pacientes.
Abstract: Epilepsy is a pathology spread worldwide, but prevalent in developing countries; about fifty million people in the world are affected by this pathology. The disease is characterized by recurrent seizures, which are brief episodes of involuntary movement named as seizures, and occur due to excessive electrical discharges that affect the brain cells. Patients who have epilepsy, in some cases, are not successfully at treatment. Some carriers, such as the Pglycoprotein (Pg-P), present in the blood brain barrier may be involved in resistance mechanisms to antiepileptic drugs, which are substrates of Pg-P. Therefore, the evaluation of Pg-P expression and its activity may help to understand the pathological mechanisms of epilepsy. The evaluation was performed comparing healthy animals and others presenting genetic background susceptible to the development of epilepsy, wistar audiogenic rats (WAR with temporal lobe epilepsy and WAR resistant to seizures) who received fexofenadine (dose of 10mg/kg, oral gavage), a Pg-P substrate, collecting blood, from 0 until 12 hours after administration. The concentrations of fexofenadine were determined by ultra-high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry; sample preparation was performed by protein precipitation with acetonitrile. Chromatographic conditions were: C18column, with mobile phase of methanol:acetonitrile:ammonium acetate 10mM (45:45:10, v:v), with flow of 0.4mL/min, and monitoring the following transitions from fexofenadine: precursor ion m/z 502 and product ions 484, 466 and 171; and internal standard (losartan), following transitions m/z 423 for the precursor and ions products 207, 192 and 235. The developed and validated analitical method validated according to brazilian legislation, being accurate, exact, stable and suitable to the pharmacokinetic study. The results of pharmacokinetic analysis, showed an increase in fexofenadine bioavailability (AUC) and half-life due to a clearance reduction in WAR-resistant to seizures (p<0,05). Immunohistochemical analysis of the brain tissue showed an increase in Pg-P expression on the WAR groups with ELT and WAR resistant in the blood-brain barrier, when compared to control group. The change in Pg-P expression may be responsible for pharmacokinetic alterations on the WAR resistant group, once the drug delivery into the CNS was reduced, and this finding may be one of failure at pharmacological treatment observed in the patients.
Palavras-chave: Epilepsia
Portadores de Fármacos
Antagonistas dos Receptores Histamínicos
Farmacocinética
Área(s) do CNPq: CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal de Alfenas
Sigla da instituição: UNIFAL-MG
Departamento: Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Programa: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Citação: PLACIDO, Rodrigo Vicentino. Influência da epilepsia na expressão de transportadores. 2017. 68 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2017.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
URI: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1131
Data de defesa: 3-Mar-2017
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