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dc.creatorMENDONÇA, Andrea Aparecida dos Santos-
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/5467405258116248por
dc.contributor.advisor1NOVAES, Rômulo Dias-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/3909180953451579por
dc.contributor.advisor-co1CALDAS, Ivo Santana-
dc.contributor.referee1COLOMBO, Fábio Antônio-
dc.contributor.referee2SOUZA, Raquel Lopes Martins-
dc.contributor.referee3GONÇALVES, Reggiani Vilela-
dc.contributor.referee4REMÉDIO, Rafael Neodini-
dc.date.accessioned2020-05-05T14:01:21Z-
dc.date.issued2020-04-01-
dc.identifier.citationMENDONÇA, Andrea Aparecida dos Santos. Relevance of trypanothione reductase inhibitors on trypanosoma cruzi infection. 2020. 121 f. Tese (Doutorado em Biociências Aplicada à Saúde) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2020.por
dc.identifier.urihttps://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1587-
dc.description.resumoDevido às defesas antioxidantes rudimentares de tripanossomatídeos, os disruptores do equilíbrio redox, especialmente os inibidores da tripanotiona redutase (TR), são candidatos promissores para o desenvolvimento de novos medicamentos anti-tripanossomais. No entanto, a relevância dessas drogas no tratamento da doença de Chagas permanece pouco explorada. A partir de investigações primárias e secundárias, nós analisamos a relevância dos inibidores de TR no tratamento da infecção por T. cruzi in vivo. Em nossa abordagem secundária, utilizamos uma estrutura integrada baseada em revisão sistemática, metanálises e modelagem molecular. Nossos achados indicaram que os inibidores da TR analisados, especialmente a clomipramina e a tioridazina, não apresentaram efeitos benéficos nas anormalidades eletrocardiográficas relacionadas à infecção. No entanto, foram eficazes em reduzir a parasitemia e mortalidade em camundongos infectados com T. cruzi. A afinidade entre os inibidores e a enzima TR foi confirmada por docking molecular. No entanto, o escore de afinidade molecular não foi capaz de explicar a inibição da TR e o potencial antiparasitário desses medicamentos in vitro e in vivo, indicando que o efeito anti-T. cruzi pode não ser restrito à inibição da TR. Como os estudos in vivo sobre inibidores da TR são escassos e apresentam limitações metodológicas, são necessários estudos mecanísticos e altamente controlados para melhorar a qualidade da evidência. A partir dessas observações, utilizamos um modelo murino da doença de Chagas para comparar o potencial antiparasitário da tioridazina (TDZ) e do benznidazol (Bz) administrados em monoterapia e combinados. Nesse estudo primário, camundongos suíços fêmeas foram randomizados em seis grupos: (i) não infectados e não tratados (ii) infectados e não tratados. Infectados e tratados com (iii) Bz (100 mg/kg), (iv) TDZ (80 mg/kg), (v) Bz (100 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg), (vi) Bz (50 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg). Os animais infectados foram inoculados com 2000 tripomastigotas de T. cruzi (cepa Y) e tratados por gavagem durante 20 dias. Os animais tratados com TDZ apresentaram os maiores níveis de parasitemia e carga parasitária, títulos plasmáticos de imunoglobulina G anti-T. cruzi, elevados níveis plasmáticos e/ou cardíacos de citocinas (IFNγ, TNF-α, IL-10 e IL-17), além de danos cardíacos, musculares esqueléticos e hepáticos em comparação com os outros grupos (P<0,05) Esses parâmetros foram significativamente reduzidos no grupo tratado com monoterapia baseada em Bz em comparação com os outros grupos infectados (P<0,05). A combinação de TDZ com Bz na dose terapêutica (100 mg/kg) e principalmente na metade dessa dose atenuou a resposta ao tratamento, piorando o controle parasitológico, a inflamação sistêmica e tecidual, além de promover lesões microestruturais em todos os órgãos investigados em relação ao grupo tratado com Bz em monoterapia (P<0,05). Assim, os nossos resultados indicaram que, quando administrados isoladamente, a TDZ potencializou os desfechos patológicos em animais infectados com T. cruzi. Uma vez que a TDZ atenuou o efeito antiparasitário do Bz, prejudicando o controle parasitológico e potencializando a inflamação e a remodelação patológica do coração, músculo esquelético e fígado; a monoterapia baseada em Bz continua sendo uma melhor opção para o tratamento da doença de Chagas experimental.por
dc.description.abstractDue to the rudimentary antioxidant defenses in trypanosomatids, disruptors of redox balance, especially trypanothione reductase (TR) inhibitors, are promising candidates for new antitrypanosomal drugs. However, the relevance of these drugs in the treatment of Chagas disease remains poorly explored. From primary and secondary investigations, we analyzed the relevance of TR inhibitors in the treatment of T. cruzi infection in vivo. In our secondary approach, we used an integrated framework based on systematic review, meta-analyses and molecular modeling. Our findings indicated that the TR inhibitors analyzed, especially clomipramine and thioridazine, presented no beneficial effects on infection-related electrocardiographic abnormalities. However, were effective in reducing parasitemia and mortality in T. cruzi-infected mice. The affinity between TR inhibitors and TR was confirmed by molecular docking. However, the molecular affinity score was unable to explain TR inhibition and the anti-parasitic potential of these drugs in vitro and in vivo, indicating that the anti-T. cruzi effects may not be restricted to TR inhibition. As in vivo studies on TR inhibitors are scarce and exhibit methodological limitations, mechanistic and highly controlled studies are required to improve the quality of evidence. From this observations, we used a murine model of Chagas disease to compare the antiparasitic potential of thioridazine (TDZ) and benznidazole (Bz) administered in monotherapy and combined. Female Swiss mice were randomized into six groups: (i) uninfected untreated, (ii) infected untreated and infected and treated with (iii) Bz (100 mg/kg), (iv) TDZ (80 mg/kg), (v) Bz (100 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg), (vi) Bz (50 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg). Infected animals were inoculated with 2000 T. cruzi trypomastigotes (Y strain) and treated by gavage during 20 days. The animals treated with TDZ presented the highest levels of parasitemia, parasitic load, anti-T. cruzi immunoglobulin G plasma titers, plasma and/or cardiac cytokine levels (IFN-γ, TNF-α, IL-10 and IL-17), as well as cardiac, skeletal muscle and hepatic damage compared to the other groups (P<0.05). These parameters were significantly reduced in the group treated with Bzbased monotherapy compared to the other infected groups (P<0.05). The combination of TDZ with Bz at the therapeutic dose (100mg/kg) and mainly at half of this dose attenuated the response to treatment, worsening parasitological control, systemic and tissue inflammation, as well as microstructural lesions of all organs investigated compared to the group treated with Bz alone (P<0.05). Thus, our results indicated that when administered alone, TDZ potentiated pathological outcomes in T. cruzi-infected animals. Because TDZ attenuated the antiparasitic effect of Bz, impairing parasitological control and potentiating inflammation and pathological remodeling of the heart, skeletal muscle and liver; Bz-based monotherapy remains a better option for the treatment of experimental Chagas disease.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Marlom César da Silva (marlom.silva@unifal-mg.edu.br) on 2020-05-05T14:00:06Z No. of bitstreams: 2 Tese de Andrea Aparecida dos Santos Mendonça.pdf: 7252362 bytes, checksum: 989719b06cdfbe54d3c33228c3f1eeaf (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.formatapplication/pdf*
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Alfenaspor
dc.publisher.departmentInstituto de Ciências Biomédicaspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.initialsUNIFAL-MGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biociências Aplicada à Saúdepor
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/-
dc.subjectDoença de Chagaspor
dc.subjectPatologia experimentalpor
dc.subjectParasitologia experimentalpor
dc.subjectProtozoologia parasitária humanapor
dc.subjectQuimioterapia experimentalpor
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::MORFOLOGIApor
dc.titleRelevance of trypanothione reductase inhibitors on trypanosoma cruzi infectionpor
dc.typeTesepor
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