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Campo DCValorIdioma
dc.creatorMACHADO, Yara Almeida-
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/1394549676623999por
dc.contributor.advisor1CASTRO, Lívia de Figueiredo Diniz-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/0683364443442719por
dc.contributor.referee1MARTINS, Thais VIana Fialho-
dc.contributor.referee2MARQUES, Marcos José-
dc.date.accessioned2020-05-11T13:37:09Z-
dc.date.issued2018-07-26-
dc.identifier.citationMACHADO, Yara Almeida. Avaliação dos efeitos do tratamento com ravuconazol em combinação com anlodipino na infecção experimental por Trypanosoma cruzi. 2018. 79 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2018.por
dc.identifier.urihttps://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1596-
dc.description.resumoA doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, afeta cerca de 8 milhões de indivíduos. Não há tratamento etiológico eficaz e seguro para a fase crônica da infecção, o que motiva a busca por novas alternativas terapêuticas. Nesse sentido, a combinação de fármacos é uma estratégia promissora, principalmente quando utiliza fármacos já aprovados para uso clínico. O ravuconazol (Ravu) é um antifúngico que apresenta atividade anti-T. cruzi bem estabelecida in vitro e in vivo, no entanto não é eficaz em induzir cura parasitológica quando usado em monoterapia. O anlodipino (Anlo) é um bloqueador de canais de cálcio amplamente utilizado na clínica como anti-hipertensivo e estudos anteriores demonstraram sua atividade tripanossomicida. No presente estudo foram avaliados os efeitos de combinações de Ravu e Anlo na infecção experimental pela cepa Y de T. cruzi. Inicialmente foram realizados estudos in vitro para investigar o potencial citotóxico da combinação para as células hospedeiras e identificar a natureza da interação entre os fármacos sobre diferentes formas evolutivas do parasito. Para as avaliações in vivo, camundongos Swiss experimentalmente infectados ou não foram tratados por via oral durante 20 dias consecutivos com subdoses de ravuconazol (2,5 e 5 mg/Kg) isoladamente e em associação com 10 mg/Kg de anlodipino. A resposta ao tratamento foi avaliada considerando os parâmetros: supressão e reativação da parasitemia, mortalidade e detecção do DNA do parasito, por PCR, em amostras de sangue aos 60 dias após o tratamento. Ainda, foi avaliada a influência dos tratamentos nos perfis de citocinas e resposta humoral dos animais. Os resultados mostraram que não houve toxicidade adicional resultante da utilização combinada dos fármacos in vitro e o perfil de interação entre Ravu e Anlo foi dependente da forma evolutiva do parasito utilizada, sendo antagônica sobre formas tripomastigotas e sinérgica quando consideradas as amastigotas intracelulares. Os estudos em modelo murino mostraram que a administração da associação foi bem tolerada na ausência e presença da infecção. Altos níveis de parasitemia e 50% de mortalidade foram detectados nos camundongos infectados e não tratados. A administração de Ravu, em monoterapia ou combinado, induziu redução do parasitismo, sendo observada supressão da parasitemia durante todo o tratamento, protegendo os animais da mortalidade. Já o Anlo quando usado de forma isolada foi eficaz em reduzir o número de formas tripomastigotas detectadas no pico de parasitemia, mas não reduziu a mortalidade. De forma interessante, os tratamentos combinados foram eficazes em aumentar de duas a quatro vezes os índices de cura quando comparados às monoterapias com Ravu, evidenciando uma interação positiva entre fármacos in vivo. A análise dos níveis plasmáticos de IgG anti-T.cruzi confirmou os achados da avaliação parasitológica, com redução drástica da quantidade de anticorpos até 60 dias após o tratamento. Ainda, o perfil de citocinas identificado em amostras de soro dos animais infectados e tratados com a combinação foi semelhante ao identificado para os camundongos saudáveis. Os resultados permitem concluir que há efeito benéfico resultante da combinação de Ravu com Anlo no tratamento da infecção experimental aguda pela cepa Y de T. cruzi.por
dc.description.abstractChagas disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, affects about 8 million individuals. There is no effective and safe treatment for the chronic phase of the infection, which motivates the search for new therapeutic alternatives. In this way, drug combination is a promising strategy, especially when using drugs already approved for clinical use. Ravu is an antifungal that has potent trypanocidal activity in vitro and in vivo, however it is not effective in inducing parasitological cure in monotherapy. Amlodipine (Anlo) is a calcium channel blocker widely used as antihypertensive and previous studies have demonstrated its trypanosomicidal activity. In the present study, the effects of Ravu and Anlo combinations on experimental T. cruzi infection by Y strain were evaluated. Initially, in vitro studies were conducted to investigate the cytotoxic potential of the combinations for mammals cells and to identify the nature of the interaction between the drugs on different forms of the parasite. For in vivo evaluations, Swiss mice, experimentally infected or not were treated p.o. for 20 consecutive days with suboptimal doses of ravuconazole (2.5 and 5 mg / kg) alone and in combination with 10 mg / kg amlodipine. The response to treatment was evaluated considering the following parameters: parasitemia suppression and reactivation, mortality and detection of parasite DNA at 60 days after treatment. Also, the influence of the treatments on the cytokine profiles and humoral response were evaluated. The results showed that there was no additional toxicity resulting from the combined use of the drugs in vitro and the interaction profile between Ravu and Anlo was dependent of the parasite stage, being antagonistic on trypomastigote forms and synergistic when considering intracellular amastigotes. Murine model studies showed that drug combinations were well tolerated in the absence or presence of the infection. High levels of parasitemia and a 50% mortality rate were detected in infected and untreated mice. The Ravu administration, alone or in combination, induced a drastic reduction in parasitism, with suppression of parasitemia during all the treatment period, protecting the animals from mortality. Anlo when used alone was effective in reducing the number of trypomastigote forms detected at the peak of parasitemia, but did not reduce mortality. Interestingly, the combination treatments were effective in increasing cure rates two to four times when compared to Ravu monotherapies, evidencing a positive interaction between the drugs in vivo. Anti-T. cruzi IgG plasma levels confirmed these findings, with a drastic reduction in the amount of antibodies up to 60 days after treatment. In addition, the cytokine profile from infected and treated animals was similar to that identified for healthy mice. The results allow concluding that there is a beneficial effect resulting from the combination of Ravu with Anlo in the treatment of acute experimental infection by T. cruzi Y straineng
dc.description.provenanceSubmitted by Marlom César da Silva (marlom.silva@unifal-mg.edu.br) on 2020-05-11T13:35:31Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Yara Almeida Machado (1).pdf: 1423513 bytes, checksum: 1acca3e6fdb0946f9446fff69ff93c08 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.description.sponsorshipUniversidade Federal de Alfenas - UNIFAL-MGpor
dc.formatapplication/pdf*
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Alfenaspor
dc.publisher.departmentInstituto de Ciências da Naturezapor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.initialsUNIFAL-MGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Biológicaspor
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/-
dc.subjectDoença de Chagaspor
dc.subjectCombinação de fármacospor
dc.subjectReposicionamentopor
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::PARASITOLOGIApor
dc.titleAvaliação dos efeitos do tratamento com ravuconazol em combinação com anlodipino na infecção experimental por Trypanosoma cruzipor
dc.typeDissertaçãopor
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