Effect of Doxycycline in adult Schistosoma mansoni worms and on the development of experimental hepatic granulomatous inflammation

Abstract

A esquistossomose é uma doença potencialmente fatal, responsável por muitas mortes em todo o mundo. Essa doença é mais freqüente em áreas de baixo desenvolvimento socioeconômico e saneamento básico precário. Atualmente, a prevenção e tratamento dessa doença é um importante desafio médico-social, e a compreensão dos aspectos moleculares e farmacológicos associados à doença é fundamental para o desenvolvimento de abordagens mais eficazes no combate à esquistossomose. A partir de modelos in vitro e in vivo, nós investigados o efeito da doxiciclina (Dx), um potente inibidor de metaloproteinases de matriz (MMP), em vermes adultos de S. mansoni e na inflamação granulomatosa hepática em camundongos infectados por Schistosoma mansoni. Vermes adultos de S. mansoni em cultura tratados com diferentes concentrações de Dx (50, 65, 80, 95, 110, 125, 150, 165, e 180 μg/mL) foram analisados durante 8 dias para avaliação da morfologia, postura de ovos e mortalidade. Foram avaliados camundongos não infectados e infectados com S. mansoni não tratados e tratados com praziquantel (Pz, 200 mg/kg, dose única) ou Dx (50 mg/kg/dia) durante 60 dias. O fígado dos animais foi coletado após o período de tratamento para análise da inflamação granulomatosa. A análise in vitro indicou que a Dx induziu efeitos tóxicos dose-dependentes. Essa droga reduziu a taxa de acasalamento, a postura de ovos e induziu lesões tegumentares (bolhas, colapso de tubérculos, desaparecimento das espículas, descamação, erosão, e contração) em vermes adultos de S. mansoni. A dose efetiva para matar 50% dos vermes (DL50) foi alcançada na concentração de 112.0 μg/mL de Dx. Em camundongos, a infecção induziu hepatomegalia, intensa inflamação granulomatosa e marcante depleção do conteúdo hepático de glicogênio. O número e a dimensão dos granulomas foi semelhante em animais infectados não tratados e tratados com Dx. Animais não tratados apresentaram predomínio de granulomas produtivos, enquanto camundongos tratados com Dx exibiram expansão do estroma hepático, aumento significativo da inflamação tecidual, da proporção de granulomas involutivos e do conteúdo de colágeno na bainha granulomatosa. Em geral, o tratamento com Pz atenuou a inflamação granulomatosa e o remodelamento patológico do fígado nos animais infectados por S. mansoni comparados aos animais não tratados e àqueles tratados com Dx. Em conjunto, os nossos achados indicaram que a Dx é tóxica para vermes adultos de S. mansoni. Embora lesões no tegumento e mortalidade tenham sido especialmente alcançadas a partir da concentração de 95 μg/mL, doses menores (50 e 80 μg/mL) prejudicam o acasalamento e a postura de ovos nesses vermes. Entretanto, os efeitos benéficos in vitro não se reproduziram in vivo, uma vez que o tratamento com Dx aumentou a inflamação granulomatosa e a gravidade das lesões hepáticas em camundongos infectados por S. mansoni. É possível que esse efeito esteja associado à inibição de MMP mediado pela Dx, aspecto que requer investigações adicionais.