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Campo DCValorIdioma
dc.creatorSILVA, Laíla Pereira da-
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/0758522748552707por
dc.contributor.advisor1NOVAES, Rômulo Dias-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/3517990416969519por
dc.contributor.referee1SANTOS, Eliziária Cardoso dos-
dc.contributor.referee2SARANDY, Mariáurea Matias-
dc.contributor.referee3FERREIRA, Tales Alexandre Aversi-
dc.contributor.referee4PEREIRA, Alessandro Antônio Costa-
dc.date.accessioned2020-09-09T18:37:03Z-
dc.date.available2021-09-06por
dc.date.issued2020-07-31-
dc.identifier.citationSILVA, Laíla Pereira da. Impact of sesquiterpene lactones on the cutaneous inflammatory response. A systematic review, in silico, in vitro and in vivo integrated approach. 2020. 145 f. Tese (Doutorado em Biociências Aplicada à Saúde) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2020.por
dc.identifier.urihttps://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1651-
dc.description.resumoSesquiterpene lactones (SL) are indicated as potential scaffolds for anti-inflammatory drug design. However, cutaneous hypersensitivity reactions are proposed as limitations for SL therapeutic use. In addition, the anti-inflammatory applicability of SL remains underestimated since the impact of SL on inflammatory nociception and tissue repair are overlooked. Therefore, we initially developed a systematic review investigated the impact of SL on the skin and skinrelated cells. Then, we investigated the impact of tagitinin F (TAG-F) on LPS-challenge macrophages, carrageenan-induced paw edema and mechanical hyperalgesia, and excisional skin wounds in mice. Thirty studies and forty-nine SL were analyzed in our systematic review. In vivo studies indicated that most SL induced cutaneous contact dermatitis associated with edema, erythema, and inflammatory infiltrate. Conversely, in vitro evidence indicated a dosedependent anti-inflammatory effect of SL, which were mainly associated to NF-κB, cytokines, 5-lipoxygenase (5-LOX) and cyclooxygenase (COX-2) downregulation in keratinocytes, fibroblasts and cells involved in cutaneous immunological responses. From molecular docking, different affinity between SL and the enzymes 5-LOX, COX-2, MMP-1, 2 and 9 was identified. The current evidence supports the cutaneous immunomodulatory effects of SL. Although in vitro and in vivo studies indicate opposite anti- or pro-inflammatory effects, this contradiction exhibits a dose-dependent component. In our experimental study, RAW 264.7 macrophages in culture were challenge with LPS and treated with TAG-F (10, 50, 100, 500 μM). The paw of BALB/c mice was injected with carrageenan, treated with 0.5% and 1% TAG-F and evaluated during 6h post-treatment. Excisional wounds were also produced in BALB/c mice and treated with 0.5% and 1% TAG-F during 7 days. Our results indicated a consistent dose-dependent downregulation in 5-LOX, COX-1 and COX-2, matrix metalloproteinase (MMP-1 and MMP- 2) activity; as well as attenuation in prostaglandin E2 (PGE2), leukotriene B4 (LTB4), and tumor necrosis factor-α (TNF-α) production in both models in vitro and in vivo. In vivo, TAGF also attenuated carrageenan-induced paw oedema and mechanical hyperalgesia in mice. From the excisional skin wound, TAG-F was also effective in reducing neutrophils and macrophages infiltration and stimulating collagen deposition in the scar tissue, accelerating tissue maturation. Together, our findings indicate that the anti-inflammatory effect of TAG-F is more comprehensive than previously suggested, exerting a significant impact on the control of inflammatory pain and modulating central metabolic processes linked to skin wounds healing.por
dc.description.abstractAs lactonas sesquiterpênicas (LS) são moléculas potencialmente úteis para o desenho de medicamentos anti-inflamatórios. No entanto, reações de hipersensibilidade cutânea são indicadas como limitações para o uso terapêutico de LS. Além disso, a aplicabilidade antiinflamatória dessas moléculas permanece subestimada, uma vez que o seu impacto na nocicepção inflamatória e no reparo tecidual é negligenciado. Portanto, inicialmente desenvolvemos uma revisão sistemática que investigou o impacto de SL na pele e em células relacionadas à pele. Em seguida, investigamos o impacto da tagitinina F (TAG-F) sobre macrófagos estimulados por LPS, edema de pata induzido por carragenina e hiperalgesia mecânica, bem como em feridas excisionais de pele em camundongos. Trinta estudos e quarenta e nove LS foram revisados. Estudos in vivo indicaram que a maioria das LS causam dermatite associadas a edema, eritema e infiltrado inflamatório. Por outro lado, evidências in vitro indicaram um efeito anti-inflamatório dose-dependente de LS, o qual foi principalmente associado a inibição de NF-κB, citocinas, 5-lipoxigenase (5-LOX) e cicloxigenase-2 (COX-2) em queratinócitos, fibroblastos e células envolvidas na resposta imunológica cutânea. Na docagem molecular, foram identificados diferentes graus de afinidade entre LS e as enzimas 5- LOX, COX-2, MMP-1, 2 e 9. A evidência atual apoia os efeitos imunomoduladores cutâneos das LS. Embora estudos in vitro e in vivo indiquem efeitos anti- ou pró-inflamatórios opostos, essa contradição exibe um componente dose-dependente. Em nosso estudo experimental, macrófagos RAW 264.7 em cultura foram desafiados com LPS e tratados com TAG-F (10, 50, 100, 500 μM). A pata de camundongos BALB/c foi injetada com carragenina e tratada com TAG-F a 0,5% e 1%. Feridas excisionais também foram produzidas em camundongos BALB/c e tratadas com 0,5% e 1% de TAG-F durante 7 dias. Nossos resultados indicaram que TAG-F provocou inibição dose-dependente da atividade da 5-LOX, COX 1 e 2, metaloproteinases da matriz 1 e 2, além de atenuar a produção de prostaglandina E2, leucotrieno B4 e fator de necrose tumoral-α em ambos os modelos in vitro e in vivo. In vivo, TAG-F atenuou o edema de pata induzido por carragenina e a hiperalgesia mecânica em camundongos. Em ferida excisional de pele, TAG-F reduziu a infiltração de neutrófilos e macrófagos e estimulou a deposição de colágeno no tecido cicatricial, acelerando a maturação do tecido. Nossos achados indicaram que o efeito anti-inflamatório do TAG-F é mais abrangente do que previamente sugerido, exercendo um impacto significativo no controle da dor inflamatória e na modulação de processos metabólicos centrais ligados à cicatrização de feridas na pele.por
dc.description.provenanceSubmitted by Marlom César da Silva (marlom.silva@unifal-mg.edu.br) on 2020-09-09T18:35:42Z No. of bitstreams: 2 Tese de Laíla Pereira da Silva.pdf: 2069020 bytes, checksum: d40d6d46141af0ba3ddbfb16c9d0fa00 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.formatapplication/pdf*
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Alfenaspor
dc.publisher.departmentInstituto de Ciências Biomédicaspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.initialsUNIFAL-MGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biociências Aplicada à Saúdepor
dc.rightsAcesso Embargadopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/-
dc.subjectDermatitepor
dc.subjectPatologia experimentalpor
dc.subjectLactonas sesquiterpênicaspor
dc.subject.cnpqCIENCIAS DA SAUDEpor
dc.titleImpact of sesquiterpene lactones on the cutaneous inflammatory response. A systematic review, in silico, in vitro and in vivo integrated approach.por
dc.typeTesepor
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