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dc.creatorALVES, Marcilene Aparecida-
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/3729063214038633por
dc.contributor.advisor1PELOSO, Eduardo de Figueiredo-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/0120129700140809por
dc.contributor.advisor-co1MARQUES, Marcos José-
dc.contributor.referee1CASTRO, Lívia de Figueiredo Diniz-
dc.contributor.referee2GADELLA, Fernanda Ramos-
dc.date.accessioned2021-03-29T18:19:41Z-
dc.date.issued2021-02-24-
dc.identifier.citationALVES, Marcilene Aparecida. Derivado da Licarina A como potente agente leishmanicida: efeito no potencial de membrana mitocondrial. 2021. 71 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas/MG, 2021.por
dc.identifier.urihttps://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1787-
dc.description.resumoAs leishmanioses constituem um conjunto diversificado de doenças parasitárias causadas por protozoários flagelados do gênero Leishmania. As opções terapêuticas disponíveis são escassas, de alto custo e alta toxicidade, apresentam efeitos adversos graves, resistências parasitárias e recidivas. Os compostos naturais e seus derivados são considerados promissores candidatos a farmácos para inúmeras patologias. Dentre os compostos naturais com conhecida atividade leishmanicida, porém pouco estudada, está a neolignana Licarina A. Neste contexto, o presente estudo teve como objetivo analisar a atividade leishmanicida da Licarina A (DL01) e 17 de seus derivados em ambas as formas evolutivas de Leishmania (L.) amazonensis, bem como sua citotoxicidade e possíveis mecanismos de ação. Para tanto, formas promastigotas (10 6 células/ mL) foram tratadas com os compostos em diferentes concentrações (0,1 a 40 µg/mL) e incubadas durante 72 horas a 25 °C. Após esse período, a viabilidade celular foi avaliada pelo método da resazurina para a determinação da concentração inibitória de 50% das células (CI 50 ). A citotoxicidade foi determinada em macrófagos peritoneais murinos (10 6 células/mL) tratados com compostos em diversas concentrações (3,9 a 500 µg/mL) e incubados por 48 horas a 37 °C, 5% de CO 2 . A viabilidade celular foi determinada pelo método colorimétrico MTT [brometo de 3 (4,5-dimetiltiazol-2- il) -2,5-difeniltetrazólio] para a determinação da concentração citotóxica de 50% (CC 50 ). Adicionalmente, os compostos que apresentaram melhores índices de seletividade (IS) foram submetidos à avaliação da atividade anti-amastigota, na qual macrófagos (5x10 5 células/mL) foram infectados com formas promastigotas em fase estacionária da curva de proliferação, tratados por 48 horas com os compostos em uma escala de concentrações (0,1 a 40 µg/mL), corados com giemsa e analisados ​​ao microscópio óptico. Em seguida, o melhor IS obtido em relação às formas amastigotas foi utilizado para selecionar o composto mais promissor para o estudo de mecanismo de ação. Este foi realizado através da análise do potencial de membrana mitocondrial (ΔΨ) utilizando a sonda JC-10. Os resultados indicaram que treze dos compostos estudados apresentaram atividade contra as formas promastigotas, sendo que alguns se mostraram menos tóxicos, comparados ao composto DL01 e Anfoterina B. Os compostos DL03, DL10, DL17 e DL21 apresentaram IS superior em relação às formas promastigotas, variando entre 1,9 a 7,54. Quando submetidos à análise anti-amastigota, o composto DL21 apresentou melhor atividade entre os demais compostos testados (CI 50 = 0,45 ± 0,07 g/mL) e com maior IS, 41,1. Assim, o DL21 foi selecionado para o estudo de mecanismo de ação, juntamente com a DL01. Diante dos efeitos destes compostos sobre o ΔΨ, o DL01 o reduziu em 13,5%, enquanto o DL 21 o aumentou em 3,0%. Os resultados obtidos indicam que o composto DL21 é um promissor candidato a fármaco com ação leishmanicida. Entretanto, novos estudos são necessários para um conhecimento mais amplo de mecanismo de ação, bem como avalições in vivo da atividade e toxicidade.por
dc.description.abstractLeishmaniasis combined a diverse set of parasitic diseases caused by flagellated protozoa of the genus Leishmania. The therapeutic options available are scarce, of high cost and high toxicity, have adverse effects, parasitic resistance and recurrence. Natural compounds and their candidates are considered candidates for pharmaceutical candidates to study pathologies. Among the natural compounds with known leishmanicidal activity, however, little studied, is the neolignan Licarin A. The present study aimed to analyze the leishmanicidal activity of Licarina A (DL01) and 17 of its derivatives in both evolutionary forms of Leishmania (L.) amazonensis, as well as its cytotoxicity and possible mechanisms of action. For this, promastigote forms (10 6 cells / mL) were treated with the compounds in different concentrations (0.1 to 40 µg / mL) and incubated for 72 hours at 25 ° C. After this period, cell viability was assessed by the resazurin method to determine the inhibitory concentration of 50% of the cells (IC 50 ). Cytotoxicity was determined in murine peritoneal macrophages (10 6 cells / mL) treated with compounds in different concentrations (3.9 to 500 µg / mL) and incubated for 48 hours at 37 ° C, 5% CO 2 . Cell viability was determined by the MTT [3 (4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide] for the determination of the 50% cytotoxic concentration (CC 50 ). In addition, the compounds that showed the best selectivity indexes (IS) were subjected to the evaluation of anti-amastigote activity, in which macrophages (5x10 5 cells / mL) were infected with promastigote forms in the stationary phase of the proliferation curve, treated for 48 hours with the compounds on a concentration scale (0.1 to 40 µg / mL), stained with giemsa and analyzed under an optical microscope. Then, the best IS obtained in relation to the amastigote forms was used to select the most promising compound for the study of the mechanism of action. This was done through the analysis of the mitochondrial membrane potential (ΔΨ) using the JC-10 probe. The results indicated that thirteen of the studied compounds showed activity against the promastigote forms, some of which were less toxic compared to the compound DL01 and Amphoterin B. The compounds DL03, DL10, DL17 and DL21 showed higher IS in relation to the promastigote forms, varying between 1.9 to 7.54. When submitted to anti-amastigote analysis, the DL21 compound showed better activity among the other tested compounds (IC50 = 0.45 ± 0.07 g / mL) and with higher IS, 41.1. Thus, DL21 was selected for the study of mechanism of action, together with DL01. Given the effects of these compounds on ΔΨ, DL01 reduced it by 13.5%, while DL21 increased it by 3.0%. The results obtained indicate that the compound DL21 is a promising drug candidate with leishmanicidal action. However, further studies are needed for a broader understanding of the mechanism of action, as well as in vivo assessments of activity and toxicity.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Marlom César da Silva (marlom.silva@unifal-mg.edu.br) on 2021-03-29T18:17:42Z No. of bitstreams: 2 Dissertação de Marcilene Aparecida Alves.pdf: 1987385 bytes, checksum: e597b3d2ab436728a1ffe466061b3744 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.formatapplication/pdf*
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Alfenaspor
dc.publisher.departmentInstituto de Ciências da Naturezapor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.initialsUNIFAL-MGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Biológicaspor
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/-
dc.subjectLeishmaniosepor
dc.subjectLicarina Apor
dc.subjectMitocôndriapor
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICASpor
dc.titleDerivado da Licarina A como potente agente leishmanicida: efeito no potencial de membrana mitocondrialpor
dc.typeDissertaçãopor
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