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dc.creatorSILVA, Mariana Gabriela Risola da-
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/9702503531598694por
dc.contributor.advisor1VELOSO, Márcia Paranho-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/0035685068777352por
dc.contributor.referee1SILVEIRA, Nelson José Freitas da-
dc.contributor.referee2DIAS, Danielle Ferreira-
dc.date.accessioned2021-03-31T18:45:28Z-
dc.date.issued2020-11-30-
dc.identifier.citationSILVA, Mariana Gabriela Risola da. Desenvolvimento de candidatos à fármacos leishmanicidas: estudos computacionais por modelagem molecular e síntese química de novos derivados do safrol. 2020. 150 f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2020.por
dc.identifier.urihttps://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1790-
dc.description.resumoA Leishmaniose, em suas diferentes formas clínicas, consiste em uma doença tropical negligenciada, causada por diversas espécies do protozoário do gênero Leishmania. Com alta incidência mundial, atinge principalmente países em desenvolvimento e é considerada um problema de saúde pública em Minas Gerais e em todo o Brasil, por apresentar um alto grau de morbidade e mortalidade além de um escasso arsenal terapêutico. Os parasitos da espécie Leishmania possuem enzimas essenciais ao crescimento e à viabilidade celular que podem ser investigados como alvo de novos fármacos. Neste sentido, o seguinte estudo buscou analisar uma série de moléculas que apresentem um perfil de afinidade em alvos moleculares relacionados à Leishmaniose, utilizando ferramentas da Modelagem Molecular, bem como o planejamento e síntese de substâncias inéditas candidatas a fármacos leishmanicidas. Os éteres oxímicos, classe de substâncias estudadas, foram escolhidos com base no fato de derivados oxímicos possuírem diversas atividades biológicas conhecidas (inclusive protozoicida), assim como o material de partida Safrol, que possui ação antifúngica. Por meio dos estudos de Modelagem Molecular, foi possível avaliar os perfis de afinidade entre as substâncias propostas com alvos biológicos selecionados: a CRK3 e rCPB2.8 de Leishmania que vem sendo bastante discutidas como essenciais para a viabilidade celular do parasito. As enzimas foram previstas pela técnica de modelagem molecular por homologia utilizando um template e multiplos templates, respectivamente, devido à ausência de uma estrutura cristalográfica desta proteína em banco de dados. O estudo permitiu verificar que as moléculas propostas apresentaram um perfil de afinidade pelas enzima de estudo. Três derivados oxímicos (MS-05i, MS-05a e MS-05f) apresentaram alta afinidade pela enzima CRK3, maior que o fármaco Pentamidina utilizado atualmente no tratamento da doença. No caso da enzima rCPB2.8, os ligantes que portavam átomos bastante eletronegativos (MS-05b e MS-05g) apresentaram alta afinidade pelos aminoácidos do sítio catalítico, além das distâncias atômicas entre o ligante e os resíduos do sítio ativo da enzima sugerirem uma possível ligação covalente, que seria essencial para atividade inibitória enzimática. Os resultados dos estudos computacionais corroboraram a síntese química da série de éteres oxímicos derivados do Safrol, contendo como substituintes grupamentos doadores e retiradores de elétrons e de diferentes eletronegatividade e volume, levando-se em consideração o planejamento de uma rota sintética simples e reprodutível. A série de derivados foi obtida com rendimentos reacionais satistatórios e suas estruturas foram elucidadas utilizando ferramentas espectroscópicas. A série de moleculas derivadas do Safrol serão avaliadas farmacologicamente em projeto complementar.por
dc.description.abstractLeishmaniasis, in different clinical forms, consists of a neglected tropical disease, caused by several species of the protozoan of the genus Leishmania. With a high worldwide incidence, it affects mainly developing countries and is considered a public health problem in Minas Gerais and throughout Brazil, as it has a high degree of morbidity and mortality in addition to a scarce therapeutic arsenal. There are enzymes essential for cell growth and viability of Leishmania that are investigated as targets for new drugs. In this sense, the following study sought to analyze a series of bioactive molecules that have an affinity profile in molecular targets related to Leishmaniasis, using Molecular Modeling and Bioinformatics tools, as well as the planning and synthesis of novel substances that are candidates for leishmanicidal drugs. The oxime ethers, class of substances studied, was chosen based on the fact that oximic derivatives have several known biological activities (including protozoicide), as well as the starting material (safrol), which has antifungal action, to be easily acquired commercially. With the aid of Molecular Modeling studies, it was possible to evaluate the affinity profiles between the proposed substances with selected biological targets, among them CRK3 and rCPB2.8 from Leishmania, which have been widely discussed as essential for the parasite's cell viability. The enzymes were predicted by the homology modeling technique using one model and multiple models, respectively, due to the absence of a crystallographic structure of this protein in the database. In order to obtain these new chemical substances, the planning of a simple and reproducible synthetic route was considered. A series of oxime ethers derived from safrol was obtained, bearing different substituents at the para- disubstituted ring moiety were investigated, varying the substituents with electron donating groups as well as electron withdrawing groups of different electronegativity. The new substances were structurally elucidated using spectroscopic tools. The study allowed to verify that the proposed molecules had an affinity profile for the study enzyme. Three oxy-chemical derivatives (MS-05i, MS-05a and MS-05f) showed high affinity for the CRK3 enzyme, higher than the drug Pentamidine used currently to treat the disease. In the case of the rCPB2.8 enzyme, the ligands that carried very electronegative atoms (MS-05b and MS-05g) showed high affinity between the catalytic site amino acids, in addition to the atomic distances between the ligand and residues of the enzyme active site possible covalent bond, which would be essential for enzyme inhibitory activity.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Marlom César da Silva (marlom.silva@unifal-mg.edu.br) on 2021-03-31T18:43:40Z No. of bitstreams: 2 Dissertação de Mariana Gabriela Risola da Silva.pdf: 11028572 bytes, checksum: efb855bd488700b785a4f95dbca42036 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpor
dc.formatapplication/pdf*
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Alfenaspor
dc.publisher.departmentFaculdade de Ciências Farmacêuticaspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.initialsUNIFAL-MGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticaspor
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/-
dc.subjectLeishmaniosepor
dc.subjectModelagem molecularpor
dc.subjectÉteres oxímicospor
dc.subjectSafrolpor
dc.subject.cnpqCIENCIAS DA SAUDE::FARMACIApor
dc.titleDesenvolvimento de candidatos à fármacos leishmanicidas: estudos computacionais por modelagem molecular e síntese química de novos derivados do safrolpor
dc.typeDissertaçãopor
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