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Tipo do documento: Tese
Título: Avaliação da influência da glicoproteína-p na farmacocinética de fármacos antiepilépticos em ratos
Autor: PLACIDO, Rodrigo Vicentino 
Primeiro orientador: MARQUES, Vanessa Bergamin Boralli
Primeiro coorientador: PEREIRA, Marília Gabriela A.
Primeiro membro da banca: GODOY, Lívea Dornela
Segundo membro da banca: ANTUNES, Natalícia de Jesus
Terceiro membro da banca: LEITÃO, Silvia Graciela Ruginsk
Quarto membro da banca: FIGUEIREDO, Eduardo Costa de
Resumo: A epilepsia é uma patologia caracterizada por crises convulsivas recorrentes, que ocorrem em decorrência de descargas elétricas excessivas que acometem os neurônios. A doença é de incidência mundial, acometendo cerca de cinquenta milhões de pessoas, sendo de maior prevalência em países em desenvolvimento. Cerca de 30% desses pacientes não respondem ao tratamento, que pode ser devido a influência dos transportadores na farmacocinética dos fármacos antiepilépticos. O principal transportador de efluxo responsável por essa resistência é a glicoproteína-P (P-gp), presente especialmente na barreira hematoencefálica. Uma vez que os fármacos antiepilépticos são substratos da P-gp, estes sofrem ação de efluxo, ocasionando alterações farmacocinéticas, ou concentrações subterapêuticas no sistema nervoso central (SNC), já que esse é o seu principal sítio de ação farmacológica. Diante do exposto, o presente trabalho se propôs a avaliar a farmacocinética de fármacos antiepilépticos e a fexofenadina, comparando-se animais controle e ratos epilépticos induzidos pelo modelo da pilocarpina. O uso de inibidores da P-gp (verapamil), como possível alternativa terapêutica, também foi avaliado. Para o grupo tratado com fexofenadina com inibidor da P- gp, observou-se no AUC 0-3h que houve uma redução no grupo controle (223,9 vs. 154,9ng.h/mL) e no grupo epiléptico (136,4 vs. 71,3ng.h/mL). Para a farmacocinética da carbamazepina não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos controle e epiléptico, tampouco no uso do inibidor da P-gp, o que pode ser explicado pelo fato da carbamazepina não ser um substrato ideal da P-gp em ratos. Para a farmacocinética do fenobarbital foi observado aumento do AUC 0- no grupo epiléptico em relação ao controle (20804 vs. 8789,5ng.h/mL), porém, ao se administrar o inibidor da P-gp para o grupo epiléptico esse parâmetro foi reduzido (20804 vs. 11713ng.h/mL). Para a farmacocinética da fenitoína também foi observado aumento do AUC 0- para o grupo epiléptico frente ao controle (9860,2 vs. 2393,4ng.h/mL) e redução de AUC 0- ao se administrar o inibidor (9860,2 vs. 5823,9ng.h/mL). O aumento da disponibilidade plasmática é reflexo da redução de entrada do fármaco para o SNC, por aumento da expressão da P-gp, relacionado diretamente à indução da epilepsia e à pilocarpina na barreira hematoencefálica, acarretando maior quantidade de fármaco na circulação. Porém, ao se administrar o inibidor, a atividade de efluxo do transportador é bloqueada, permitindo maior distribuição do fármaco e assim reduzindo sua concentração plasmática. Esses resultados apontam o uso do inibidor da P-gp como alternativa promissora para o tratamento da epilepsia refratária; ressalta-se que a refratariedade ao tratamento é um mecanismo complexo e multifatorial.
Abstract: Epilepsy is a pathology characterized by recurrent seizures that occur as a result of excessive electrical discharges that affect brain cells. The disease has a worldwide incidence, affecting about fifty million people, being more prevalent in developing countries. About 30% of these patients do not respond to treatment, which may be due to the influence of transporters on the pharmacokinetics of antiepileptic drugs. The main efflux transporter responsible for this resistance is the P-glycoprotein (P-gp), especially present in the blood- brain barrier. Since antiepileptic drugs are P-gp substrates, they undergo efflux action, causing pharmacokinetic changes, or subtherapeutic concentrations in the central nervous system (CNS), since this is their main site of pharmacological action. Given the above, the present study aimed to evaluate the pharmacokinetics of antiepileptic drugs and fexofenadine, comparing control animals and epileptic rats induced by the pilocarpine model. The use of P-gp inhibitors (verapamil), as a possible therapeutic alternative, was also evaluated. For the group treated with fexofenadine with P-gp inhibitor, it was observed in the AUC 0-3h that there was a reduction in the control group (223.9 vs. 154.9ng.h/mL) and in the epileptic group (136.4 vs. 71.3ng.h/mL). For carbamazepine pharmacokinetics, no statistical differences were observed between the control and epileptic groups, nor in the use of P-gp inhibitor, which can be explained by the fact that carbamazepine is not an ideal substrate for P- gp in rats. For the pharmacokinetics of phenobarbital, an increase in AUC 0- was observed in the epileptic group compared to the control (20804 vs. 8789.5ng.h/mL), however, when administering the P-gp inhibitor to the epileptic group, this parameter was reduced (20804 vs. 11713ng.h/mL). For the pharmacokinetics of phenytoin, an increase in AUC 0- was also observed for the epileptic group compared to the control (9860.2 vs. 2393.4ng.h/mL) and a reduction in AUC0- when administering the inhibitor (9860.2 vs. 5823.9ng.h/mL). The increase in plasma availability reflects the reduction in drug entry into the CNS, due to increased P-gp expression, directly related to the induction of epilepsy and pilocarpine in the blood-brain barrier, causing a greater amount of drug in the circulation. However, when the inhibitor is administered, the efflux activity of the transporter is blocked, allowing greater distribution of the drug and thus reducing its plasma concentration. These results point to the use of P-gp inhibitor as a promising alternative for the treatment of refractory epilepsy; it is noteworthy that treatment refractoriness is a complex and multifactorial mechanism.
Palavras-chave: Epilepsia
Transportadores
Antiepilépticos
Farmacocinética
Área(s) do CNPq: CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal de Alfenas
Sigla da instituição: UNIFAL-MG
Departamento: Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Programa: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Citação: PLACIDO, Rodrigo Vicentino. Avaliação da influência da glicoproteína-p na farmacocinética de fármacos antiepilépticos em ratos. 2021. 98 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2021.
Tipo de acesso: Acesso Embargado
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
URI: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1880
Data de defesa: 27-Ago-2021
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