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Campo DCValorIdioma
dc.creatorALVARENGA, Dalila Junqueira-
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/9193445216958097por
dc.contributor.advisor1CARVALHO, Diogo Teixeira-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/4247971448700418por
dc.contributor.advisor-co1CALDAS, Ivo Santana-
dc.contributor.referee1SOUZA, Thiago Berlamino de-
dc.contributor.referee2PAULA, Daniela Aparecida Chagas de-
dc.contributor.referee3ARAÚJO, Magali Benjamim de-
dc.contributor.referee4MARQUES, Marcos José-
dc.date.accessioned2022-02-18T13:12:55Z-
dc.date.available2023-01-27por
dc.date.issued2021-12-13-
dc.identifier.citationALVARENGA, Dalila Junqueira. Síntese e avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi de novos derivados de licarina A: estudos in silico, in vitro e in vivo. 2021. 264 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2022.por
dc.identifier.urihttps://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1960-
dc.description.resumoA Doença de Chagas, doença tropical negligenciada, afeta principalmente a América Latina e é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, o qual vive e se reproduz em diversas células e tecidos. Os sinais e sintomas dessa doença são bastante variáveis, sendo caracterizada por possuir uma fase aguda e uma fase crônica, esta última relacionada aos efeitos mais graves da doença, levando a sérias complicações e frequentemente ao óbito. Os fármacos para o tratamento da doença são escassos, sendo o benznidazol o de escolha, o qual atua principalmente na fase aguda e apresenta efeitos adversos significativos. Nesse sentido, a necessidade de descoberta de novos fármacos tripanocidas é imperativa e os produtos naturais são fontes potenciais nesse contexto. Neolignanas são metabólitos secundários encontradas em determinadas espécies vegetais e um de seus representantes, a licarina A, exerce diversas atividades biológicas já bem relatadas, entre elas a tripanocida. Desta forma, representa substância promissora como ponto de partida para o desenvolvimento de agentes tripanocidas otimizados. Tendo isso em vista, objetivou-se com este trabalho a síntese e avaliação biológica de derivados da licarina A, com vistas à descoberta de produtos tripanocidas mais ativos e menos tóxicos que ela, a fim de se colaborar com a descoberta de novo agente contra o T. cruzi. A licarina A foi obtida por método biossintético empregando isoeugenol, água de coco (Cocos nucifera L.) e peróxido de hidrogênio. Na sequência, realizaram-se modificações estruturais direcionadas majoritariamente à hidroxila fenólica da licarina A (via reações de eterificação) e à sua cadeia propenílica (via reações de oxidação). Os produtos finais foram obtidos com rendimentos adequados aos objetivos do trabalho e foram caracterizados pelos métodos espectroscópicos e espectrométricos usuais. Na sequência, foram submetidos à avaliação in vitro de seu potencial tripanocida contra diferentes formas evolutivas do parasita, além de citotoxicidade em células Vero ® . Apenas a licarina A e os derivados com alteração na cadeia propenílica tiveram resultados relevantes no ensaio anti-epimastigota e, por isso seguiram para a avaliação contra formas amastigotas e tripomastigotas. Nestes ensaios, o destaque foi para o derivado di-hidroxilado DL07, o qual apresentou valor de CI 50 de 1,23 µg.mL -1 contra as formas amastigotas. Frente a estes resultados, esse composto e a licarina A, a título de comparação, seguiram para ensaios in vivo em camundongos previamente infectados com T. cruzi, nos quais foi possível notar importante redução da parasitemia nos animais tratados com DL07 na dosagem de 100 mg.kg -1 . Além desse efeito antiparasitário in vivo, observou-se maior sobrevida dos animais tratados com DL07 que com aqueles submetidos à licarina A, indicando sua menor toxicidade em relação ao precursor. Adicionalmente, foram realizados estudos de ancoragem molecular das substâncias sintetizadas com a enzima tripanotiona redutase, um alvo molecular importante na busca de novos agentes contra o T. cruzi e verificou-se que DL07 foi o composto que apresentou interação mais estável com a enzima. Os resultados computacionais obtidos mostraram que a presença de uma cadeia lateral di-hidroxilada em vez do grupo propenílico e do grupo 4-cloro benzílico como substituinte no fenol da licarina A são pontos importantes para interação com o sítio ativo da enzima em estudo. Estudos computacionais adicionais de previsão de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas ainda apontaram que o derivado DL07 possui uma boa probabilidade de ser absorvido pelo trato gastrointestinal e não atravessar a barreira hematoencefálica, além de não possuir nenhuma região de sua estrutura que tenha impacto negativo para a atividade. Com isso, constatou-se com este estudo que o derivado di-hidroxilado DL07 é superior à licarina A como agente tripanocida, assim como no quesito segurança. Associado aos bons perfis de interação in silico com a tripanotiona redutase e de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas, defende-se DL07 como um excelente protótipo para explorações químico-medicinais futuras com vistas à descoberta de novos candidatos a fármacos tripanocidas.por
dc.description.abstractChagas disease, a neglected tropical disease, affects mainly Latin America and is caused by the flagellate protozoan Trypanosoma cruzi, which lives and reproduces in different cells and tissues. The signs and symptoms of this disease are quite variable, being characterized by having an acute phase and a chronic phase, the latter related to the most serious effects of the disease, leading to serious complications and often death. Drugs for the treatment of the disease are scarce, with benznidazole being the one of choice, which acts mainly in the acute phase and has significant adverse effects. In this sense, the need to discover new trypanocidal drugs is imperative and natural products are potential sources in this context. Neolignans are secondary metabolites found in certain plant species and one of their representatives, licarin A, exerts several well-reported biological activities, including trypanocide. Thus, it represents a promising substance as a starting point for the development of optimized trypanocidal agents. With this in mind, the objective of this work was the synthesis and biological evaluation of derivatives of licarin A, with a view to discovering more active and less toxic trypanocidal products, in order to collaborate with the discovery of a new agent against the T. cruzi. Licarin A was obtained by a biosynthetic method using isoeugenol, coconut water (Cocos nucifera L.) and hydrogen peroxide. Subsequently, structural modifications were carried out, mainly directed to the phenolic hydroxyl of licarin A (via etherification reactions) and its propenyl chain (via oxidation reactions). The final products were obtained in suitable yields to the objetives with this work and were characterized by the usual spectroscopic and spectrometric methods. Afterwards, they were submitted to an in vitro evaluation of their trypanocidal potential against different evolutionary forms of the parasite, in addition to cytotoxicity in Vero ® cells. Only lycarin A and derivatives with modifications in the propenyl side chain had good results in the anti- epimastigote assay and, therefore, They both were evaluated against amastigote and trypomastigote forms. In these tests, the dihydroxy derivative DL07 was the most active compound, which presented an IC 50 value of 1.23 µg.mL -1 against amastigote forms. In view of these results, this compound and licarin A, for comparision, were used for in vivo tests in mice pre-infected with T. cruzi, in which it was possible to notice an important reduction in parasitemia in animals treated with DL07 at a dose of 100 mg.kg -1 . In addition to this in vivo antiparasitic effect, a longer survival rate was observed in animals treated with DL07 than in those submitted to licarin A, indicating its lower toxicity compared to the precursor. Additionally, molecular docking studies of the substances synthesized with the enzyme trypanothione reductase, an important molecular target in the search for new agents against T. cruzi, were carried out, and it was found that DL07 was the compound that showed the most stable interaction with this enzyme. The computational results obtained showed that the presence of a dihydroxylated side chain instead of the propenyl group and the 4- chloro benzyl group as a substitute in the licarin A phenol are important points for interaction with the active site of the enzyme under study. Additional computational studies to predict physicochemical and pharmacokinetic properties also pointed out that the DL07 derivative has a good probability of being absorbed by the gastrointestinal tract and not crossing the blood-brain barrier, in addition to not having any region of its structure that has a negative impact on the activity. Thus, it was found in this study that the dihydroxy derivative DL07 is superior to licarin A as a trypanocidal agent, as well as in terms of safety. Associated with good in silico interaction profiles with trypanothione reductase and physicochemical and pharmacokinetic properties, DL07 is defended as an excellent prototype for future chemical-medicinal studies with a view to discovering new candidates for trypanocidal drugs.eng
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dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpor
dc.description.sponsorshipPrograma Institucional de Bolsas de Pós-Graduação - PIB-PÓSpor
dc.formatapplication/pdf*
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Alfenaspor
dc.publisher.departmentFaculdade de Ciências Farmacêuticaspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.initialsUNIFAL-MGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticaspor
dc.rightsAcesso Embargadopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/-
dc.subjectLicarina Apor
dc.subjectNeolignanaspor
dc.subjectDoença de Chagaspor
dc.subjectTrypanosoma cruzi.por
dc.subject.cnpqCIENCIAS DA SAUDE::FARMACIApor
dc.titleSíntese e avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi de novos derivados de licarina A: estudos in silico, in vitro e in vivopor
dc.typeTesepor
Aparece nas coleções:Doutorado

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