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Campo DCValorIdioma
dc.creatorSILVA, Guilherme Álvaro Ferreira da-
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/3038785522518120por
dc.contributor.advisor1IONTA, Marisa-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/1974874209295597por
dc.contributor.advisor-co1GAMERO, Angel Mauricio Castro-
dc.contributor.referee1FERNANDES , Patrícia Dias-
dc.contributor.referee2CARVALHO, Juliana Lott de-
dc.contributor.referee3PASCHOALIN , Thaysa-
dc.contributor.referee4OLIVEIRA , Pollyanna Francieli de-
dc.date.accessioned2022-06-08T19:10:53Z-
dc.date.available2022-08-01por
dc.date.issued2021-10-08-
dc.identifier.citationSILVA, Guilherme Álvaro Ferreira da. Mecanismos associados à atividade antiproliferativa de derivados n-acilidrazônicos sobre linhagens derivadas de carcinoma hepatocelular. 2021. 103 f. Tese (Doutorado em Biociências Aplicada à Saúde) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2021.por
dc.identifier.urihttps://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2026-
dc.description.resumoO câncer de fígado constitui a segunda principal causa de morte por câncer entre homens, sendo que o carcinoma hepatocelular (CHC) é o câncer primário de fígado mais comumente diagnosticado. Apesar da introdução de novas modalidades terapêuticas para o CHC em estágio avançado (terapias alvo-dirigidas e imunoterapia), as taxas de mortalidade continuam altas. A ineficácia do tratamento, em geral, está associada à resistência primária ou adquirida das células tumorais aos fármacos disponíveis. Dessa forma, é relevante identificar novos agentes com atividade antitumoral para ampliar o arsenal terapêutico para o CHC. Estudos mostram que inibidores seletivos de histonas desacetilases (HDACs) podem ser úteis como agentes antineoplásicos. Em um estudo prévio, derivados N-acilidrazônicos foram obtidos (LASSBio-1909, 1911, 1935 e 1936) com a proposta de atuarem como inibidores seletivos para as HDACs 6/8. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o potencial antiproliferativo dessas substâncias sobre linhagens derivadas de CHC e investigar os possíveis mecanismos de ação da substância mais ativa. Os resultados mostraram que os derivados NAH (LASSBio-1911 e 1935, principalmente) efetivamente inibiram a proliferação e induziram morte celular nas linhagens HepG2 e Hep3B. Além disso, as substâncias foram seletivas para as células tumorais em relação às células normais. LASSBio-1911 induziu bloqueio do ciclo celular na transição G2/M, o qual foi associado à sua capacidade de causar lesões no DNA e ativar o checkpoint G2/M. Foi observado aumento nos níveis de expressão de CDKN1A (p21) e ativação sustentada de ERK em culturas de HepG2 e Hep3B tratadas com LASSBio-1911. A substância LASSBio-1911 induziu apoptose nas linhagens nas linhagens de CHC, sendo que essa atividade foi mais efetiva na linhagem HepG2 em relação a Hep3B. A atividade pró-apoptótica foi correlacionada com aumento na razão Bax/Bcl-2. Além disso, LASSBio-1911 inibiu a capacidade de migração e induziu senescência na linhagem Hep3B. Os dados apresentados no presente estudo mostram que LASSBio-1911 tem promissora atividade antitumoral contra o CHC. Os efeitos dessa substância sobre o comportamento proliferativo e migratório das linhagens testadas foram correlacionados com a inibição de HDAC6, uma vez que houve aumento significativo na expressão de alfa-tubulina acetilada, um importante alvo de HDAC6. Assim, nós demonstramos que a inibição de HDAC6 em células de CHC representa uma estratégia promissora para o tratamento do CHC.por
dc.description.abstractLiver cancer is the second leading cause of cancer death among men, with hepatocellular carcinoma (HCC) being the most commonly diagnosed primary liver cancer. Regardless of the introduction of new therapeutic modalities for HCC advanced-stage (target-directed therapies and immunotherapy), mortality rates remain high. The ineffectiveness of the treatment is generally associated with primary or acquired resistance of tumor cells to available drugs. Therefore, it is relevant to identify new drugs with antitumor activity to improve the therapeutic arsenal for HCC. It is known that selective inhibitors of histone deacetylases (HDACs) can be useful as antineoplastic agents. In a previous study, N-acylhydrazonic derivatives were obtained (LASSBio-1909, 1911, 1935 and 1936) with the proposal of acting as selective inhibitors for HDACs 6/8. In this way, the aim of the present study was to evaluate the anti-proliferative potential of these substances on HCC-derived cell lines and to investigate the mechanisms of action of the most active compound. The results showed that NAH derivatives (mainly LASSBio-1911 and 1935) effectively inhibited the proliferation and induced cell death in the HepG2 and Hep3B cell lines. Furthermore, the substances were selective for tumor cells when compared to normal cells. LASSBio-1911 induced cell cycle arrest at the G2/M transition which was associated with its ability to cause DNA damage and activate the G2/M checkpoint. Increased levels of expression of CDKN1A (p21) and sustained activation of ERK were observed in cultures of HepG2 and Hep3B treated with LASSBio-1911. The substance LASSBio-1911 induced apoptosis in HCC cell lines, and this activity was more expressive on HepG2 when compared to Hep3B. The pro-apoptotic activity was correlated with an increase in the Bax/Bcl-2 ratio in both cell lines. Moreover, LASSBio-1911 inhibited the migration capacity and induced senescence in Hep3B. The data here presented show that LASSBio-1911 has promising antitumor activity against HCC. The effects of this substance on the proliferative and migratory behavior of the HepG2 and Hep3B cell lines were correlated with the inhibition of HDAC6, since there was a significant increase in the expression of acetylated alpha-tubulin, an important target of HDAC6. Therefore, we demonstrate that inhibition of HDAC6 is a promising strategy for HCC treatment.por
dc.description.provenanceSubmitted by Marlom César da Silva (marlom.silva@unifal-mg.edu.br) on 2022-06-08T19:10:15Z No. of bitstreams: 2 Tese de Guilherme Álvaro Ferreira da Silva.pdf: 4554494 bytes, checksum: c9f4accd4303f8dafae2e8810ca4ea47 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpor
dc.formatapplication/pdf*
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Alfenaspor
dc.publisher.departmentInstituto de Ciências Biomédicaspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.initialsUNIFAL-MGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biociências Aplicada à Saúdepor
dc.rightsAcesso Embargadopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/-
dc.subjectCarcinoma hepatocelularpor
dc.subjectInibidores histonas desacetilasespor
dc.subjectApoptosepor
dc.subjectSenescênciapor
dc.subjectCatástrofe mitóticapor
dc.subject.cnpqCIENCIAS DA SAUDEpor
dc.titleMecanismos associados à atividade antiproliferativa de derivados n-acilidrazônicos sobre linhagens derivadas de carcinoma hepatocelularpor
dc.typeTesepor
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