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https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2263
Tipo do documento: | Tese |
Título: | Síntese e investigação da atividade citotóxica de complexos de rutênio (II) contendo nicotinamida ou óxido nítrico e derivados piridínicos |
Autor: | VIEIRA, Henrique Vieira Reis Silva |
Primeiro orientador: | DORIGUETTO, Antonio Carlos |
Primeiro coorientador: | BARBOSA, Marília I. Frazão |
Primeiro membro da banca: | MARINHO, Maria Vanda |
Segundo membro da banca: | VIEGAS JUNIOR, Claudio |
Terceiro membro da banca: | MARTINS, Felipe Terra |
Quarto membro da banca: | VEGAS, Legna Andreina Colina |
Resumo: | O presente trabalho descreve a síntese, caracterização e o estudo in vitro da atividade citotóxica de seis novos complexos fosfínicos de rutênio (II) contendo nicotinamida ou óxido nítrico e ligantes piridínicos, nas linhagens tumorais MCF-7, HepG2, A549, SK-MEL-147, WM1366 e CHL-1 (adenocarcinoma de mama, carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma de pulmão e melanoma, respectivamente). A série 1 é formada por três compostos de fórmula: [RuCl(NIC)(dppb)(4,4’-Me-bipy)]PF6 (C1), [RuCl(NIC)(dppb)(4,4’-Metoxi-bipy)]PF6 (C2), e [RuCl(NIC)(dppb)(5,5’-Me-bipy)]PF6 (C3) em que NIC = nicotinamida; dppb = 1,4– bis(difenilfosfina)butano; 4,4’-Me-bipy = 4,4’-dimetil-2,2-bipiridina; 4,4’-Methoxy-bipy = 4,4’-dimetoxi-2,2’-bipiridina; 5,5’-Me-bipy = 5,5’-dimetil-2,2-bipiridina. A série 2 é constituída por três nitrosilo complexos com ligantes piridínicos de fórmula geral [RuCl2(NO)(dppb)(L)] PF6, onde L= piridina (Py) (C4), 4-metilpiridina (4Pic) (C5) e 4- vinilpiridina (4VPy) (C6). Os compostos foram caracterizados por: condutividade molar, análise elementar, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H, 13C{1H} e 31P{1H}, espectroscopias de absorção nas regiões do infravermelho (IR), ultravioleta e visível (UV-Vis), espectrometria de massas (série 1), voltametria cíclica, difração de raios X por policristal e monocristal para (C1) e (C5). Foi avaliada a estabilidade em solução dos complexos da série 1 em diferentes solventes, sendo estes, dimetilsulfóxido, metanol, etanol e diclorometano. Observou-se que o ligante nicotinamida coordenado sofre eliminação do grupo carbamato em função do solvente avaliado. Já para a série 2, foi observada a isomerização e posterior coordenação do solvente (DMSO), inviabilizando a investigação da viabilidade celular. Os ensaios in vitro demonstraram maior atividade citotóxica para C3 (IC50 = 18.06 ± 0.77 μM) em relação a cisplatina (IC50 = 94,59 ± 3,95 μM) na linhagem de CHL-1 (melanoma). Além disso, o complexo (C3) inibiu a capacidade clonogênica e a progressão do ciclo celular das células CHL-1 na fase G0/G1 e induziu apoptose (morte celular programada) envolvendo a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Por fim, C3 demonstrou atuar como pró-fármaco gerando a espécie [RuCl(py)(dppb)(5,5'-Me-bipy)]PF6 nas condições avaliadas nos ensaios in vitro. Os complexos da série 1 demonstraram interação forte com DNA (Kb = 106 L·mol-1 ) e de fraca-moderada com albumina de soro humana (HSA). |
Abstract: | The present work describes the synthesis, characterization, and in vitro study of the cytotoxic activity of six new ruthenium (II) phosphine complexes containing nicotinamide or nitric oxide and pyridine ligands in tumor cell lines MCF-7, HepG2, A549, SK-MEL-147, WM1366, and CHL-1 (breast adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, lung adenocarcinoma, and melanoma, respectively). Series 1 consists of three compounds with the following formulae: [RuCl(NIC)(dppb)(4,4'-Me-bipy)]PF6 (C1), [RuCl(NIC)(dppb)(4,4'-Methoxy-bipy)]PF6 (C2), and [RuCl(NIC)(dppb)(5,5'-Me-bipy)]PF6 (C3), where NIC = nicotinamide; dppb = 1,4- bis(diphenylphosphino)butane; 4,4'-Me-bipy = 4,4'-dimethyl-2,2-bipyridine; 4,4'-Methoxy- bipy = 4,4'-dimethoxy-2,2'-bipyridine; 5,5'-Me-bipy = 5,5'-dimethyl-2,2-bipyridine. Series 2 comprises three new nitrosyl complexes with pyridine ligands of the general formula [RuCl2(NO)(dppb)(L)]PF6, where L = pyridine (Py) (C4), 4-methylpyridine (4Pic) (C5), and 4-vinylpyridine (4VPy) (C6). The compounds were characterized by molar conductivity, elemental analysis, 1H, 13C{1H}, and 31P{1H} nuclear magnetic resonance spectroscopy, absorption spectroscopy in the infrared (IR) and ultraviolet-visible (UV-Vis) regions, mass spectrometry (series 1), cyclic voltammetry, polycrystalline, and single-crystal X-ray diffraction for (C1) and (C5). The stability in solution of the series 1 complexes in different solvents, namely dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, and dichloromethane, was evaluated. It was observed that the coordinated nicotinamide linker undergoes elimination of a carbamate group depending on the solvent evaluated. As for series 2, isomerization and subsequent coordination of the solvent (DMSO) were observed. The in vitro assays showed greater cytotoxic activity for C3 (IC50 = 18.06 ± 0.77 μM) compared to cisplatin (IC50 = 94.59 ± 3.95 μM) in the CHL-1 (melanoma) cell line. Furthermore, complex C3 inhibited the clonogenic ability and cell cycle progression of CHL-1 cells in the G0/G1 phase and induced apoptosis (programmed cell death) involving the production of reactive oxygen species (ROS). Finally, C3 demonstrated to act as a prodrug, generating the species [RuCl(Py)(dppb)(5,5'-Me- bipy)]PF6 under the conditions evaluated in the in vitro assays. The series 1 complexes demonstrated strong interaction with DNA (Kb = 106 L·mol-1 ) and weak to moderate interaction with human serum albumin (HSA). |
Palavras-chave: | Rutênio Nicotinamida Óxido nítrico |
Área(s) do CNPq: | QUIMICA::QUIMICA INORGANICA |
Idioma: | por |
País: | Brasil |
Instituição: | Universidade Federal de Alfenas |
Sigla da instituição: | UNIFAL-MG |
Departamento: | Instituto de Química |
Programa: | Programa de Pós-Graduação em Química |
Citação: | VIEIRA, Henrique Vieira Reis Silva. Síntese e investigação da atividade citotóxica de complexos de rutênio (II) contendo nicotinamida ou óxido nítrico e derivados piridínicos. 2023. 216 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2023. |
Tipo de acesso: | Acesso Embargado |
Endereço da licença: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
URI: | https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2263 |
Data de defesa: | 30-Mar-2023 |
Aparece nas coleções: | Doutorado |
Arquivos associados a este item:
Arquivo | Descrição | Tamanho | Formato | |
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