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Tipo do documento: Tese
Título: Integrating Metabolomics and Computational Tools to Discover Anti-Inflammatory Agents in Ocotea Species
Autor: KATCHBORIAN NETO, Albert 
Primeiro orientador: PAULA, Daniela Aparecida Chagas de
Primeiro coorientador: LADVOCAT, Ana Chagas de Paula
Primeiro membro da banca: PILON, Alan César
Segundo membro da banca: SILVA, Denise Brentan da
Terceiro membro da banca: COSTA, Fernando Batista da
Quarto membro da banca: KOOLEN, Hector Ferreira
Quinto membro da banca: VILELA, Fernanda Maria Pinto
Resumo: A busca por agentes anti-inflamatórios inovadores com menos efeitos colaterais é uma área de grande interesse na pesquisa farmacêutica. A inibição da liberação de prostaglandina E2 (PGE2) e leucotrieno B4 (LTB4) é relevante pois estes são mediadores chave em diversas doenças inflamatórias. Produtos Naturais (PN) oferecem uma rica fonte de metabólitos especializados, estruturalmente diversos e funcionalmente distintos, que podem auxiliar na descoberta de novos agentes terapêuticos. Neste contexto, nossa pesquisa explorou o potencial anti-inflamatório ex vivo de 60 extratos de plantas do gênero Ocotea, muitas estudados pela primeira vez. O objetivo deste projeto consiste em aplicar ferramentas computacionais de metabolômica para anotar biomarcadores associados à atividade anti-inflamatória e modelos de aprendizado de máquina para prever novos extratos de Ocotea ativos. A composição química de várias espécies endêmicas e ameaçadas de Ocotea de diferentes biomas no Brasil foram analisadas, levando à anotação de múltiplas classes de metabólitos especializados. O Capítulo I apresenta uma revisão clássica de todos os metabólitos identificados dentro do gênero Ocotea, culminando na criação de um banco de dados abrangente chamado OcoteaDB. Esta revisão da literatura também explora as vias biossintéticas relevantes dos esqueletos químicos bioativos no gênero. O Capítulo II é um artigo de pesquisa de um estudo metabolômico que revelou que a inibição da liberação de PGE2 em espécies de Ocotea pode ser atribuída majoritariamente a alcaloides do tipo aporfina. Ao empregar cromatografia líquida de ultra performance acoplada à espectrometria de massas de alta resolução (CLAE-EM) combinada com o OcoteaDB, alcançamos um processo de anotação rápido e confiável. O Capítulo III é um artigo de pesquisa sobre biomarcadores inibidores duais das vias COX/LOX em espécies promissoras de Ocotea, utilizando uma abordagem metabolômica concatenada CLAE-EM - Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e modelos de predição por aprendizado de máquina. Desta vez, os alcaloides, seguidos por um flavonoide glicosilado e um sesquiterpenoide foram correlacionados com a atividade anti-inflamatória dual. O Capítulo IV solidifica a importância do gênero Ocotea como um produtor de diferentes classes de alcaloides, lignoides e flavonoides glicosilados, utilizando reações de fragmentação em fase gasosa e redes moleculares no processo de anotação. Foi criado um pipeline aberto CLAE-EM-DIA (aquisição de dados independente) pela integração da conversão de dados, processamento e análise usando ferramentas metabolômicas. Esta tese gerou conhecimento sobre o metaboloma e o perfil anti-inflamatório de várias espécies de Ocotea ainda não estudadas, e um fluxo de trabalho para futuras análises computacionais de PN. O conhecimento científico gerado pode ser aplicado na busca de novas substâncias ativas na inflamação e também contribuir para destacar a relevância da conservação de plantas do gênero Ocotea no Brasil, estimulando a preservação de suas espécies para futuras pesquisas
Abstract: The quest for innovative anti-inflammatory agents with reduced side effects is a compelling area of interest in pharmaceutical research. The inhibition of prostaglandin E2 (PGE2) and leukotriene (LTB4) releasing are significant as they are key mediators in different inflammatory diseases. Natural Products (NP) offer a rich source of structurally diverse and functionally distinct specialised metabolites that can assist in the discovery of novel therapeutic agents. In this context, our research explored the ex vivo anti-inflammatory potential of 60 plant extracts from the Ocotea genus, most studied for the first time. Our objectives consist of applying metabolomics and computational tools to annotate biomarkers associated with anti-inflammatory activity. Machine learning models were also built to predict novel anti-inflammatory Ocotea extracts. The chemical composition of various endemic and threatened Ocotea species from different biomes in Brazil were analysed, leading to the annotation of multiple classes of specialized metabolites. Chapter I provides a classic review of all the identified metabolites within the Ocotea genus, culminating in the creation of a comprehensive in-house database named OcoteaDB. This literature review also explores the relevant biosynthetic pathways of the bioactive chemical scaffolds found in the genus. Chapter II is a research article of a metabolomics study that revealed the PGE2 inhibition release of Ocotea spp. can be majorly attributed to aporphine alkaloids. By employing ultra-performance liquid chromatography coupled with highresolution mass spectrometry (UPLC-MS) combined with OcoteaDB, we achieved a rapid and reliable annotation process. Chapter III is a research article on the dual COX/LOX inhibitory biomarkers in promising Ocotea species using a concatenated UPLC-MS - Nuclear Magnetic Resonance (NMR) metabolomics approach and machine learning prediction models. This time, alkaloids, a glycosylated flavonoid and a sesquiterpenoid were correlated with the potential dual anti-inflammatory activity. Chapter IV solidifies the significance of the Ocotea genus as a producer of different classes of alkaloids, lignoids and glycosylated flavonoids using gas-phase fragmentation reactions and molecular networking in the annotation procedure. A UPLC-MS-DIA (data-independent acquisition) open pipeline was developed by integrating data conversion, processing, and metabolomics tools analysis. This thesis provided valuable insights into the metabolome and anti-inflammatory profile of several unstudied Ocotea species, as well as a pipeline for future NP research computational analyses. The scientific knowledge generated can be applied in the search for new anti-inflammatory compounds and also contributes to highlighting the importance of conserving Ocotea species in Brazil, encouraging their preservation for future research.
Palavras-chave: Metabolômica
Espectrometria de massas
Ocotea
Anti-Inflamatórios
Produtos Naturais
Quimiometria
Área(s) do CNPq: QUIMICA::QUIMICA ORGANICA
Idioma: eng
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal de Alfenas
Sigla da instituição: UNIFAL-MG
Departamento: Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Citação: KATCHBORIAN NETO, Albert. Integrating Metabolomics and Computational Tools to Discover Anti-Inflammatory Agents in Ocotea Species. 2024. 276 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2024.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2647
Data de defesa: 4-Out-2024
Aparece nas coleções:Doutorado em Química

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