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Tipo do documento: Tese
Título: Avaliação do risco da exposição humana aos fungicidas triazóis no Sul de Minas Gerais: conectando biomonitoramento e toxicologia computacional
Autor: MARCIANO, Luiz Paulo de Aguiar 
Primeiro orientador: MARTINS, Isarita
Primeiro coorientador: SILVÉRIO, Alessandra Cristina Pupin
Primeiro membro da banca: RODRIGUES, Maria Augusta Carvalho
Segundo membro da banca: MELLO, Marcia Sarpa de Campos
Terceiro membro da banca: GARCIA, Solange Cristina
Quarto membro da banca: MARQUES, Vanessa Bergamin Boralli
Resumo: O Brasil se destaca como o maior produtor mundial de café, onde o uso extensivo de agrotóxicos é economicamente crítico, mas apresenta riscos à saúde e ao meio ambiente devido aos seus mecanismos de ação não seletivos. Especificamente, os fungicidas triazóis são amplamente utilizados na agricultura para gerenciar doenças fúngicas e são conhecidos por afetar enzimas CYP450 e microsomais do fígado em mamíferos. Esta pesquisa teve como objetivo realizar a caracterização do risco da exposição humana aos fungicidas triazóis por biomonitoramento de dose interna, medições de biomarcadores e integração de dados de high-throughput screening (HTS) através de fluxos de trabalho de toxicologia computacional utilizando o Integrated Chemical Environment (ICE). Voluntários da região sul de Minas Gerais, Brasil, foram divididos em dois grupos: trabalhadores agrícolas e cônjuges ocupacional e ambientalmente expostos aos agrotóxicos de áreas rurais (n = 140) e indivíduos da área urbana não expostos ocupacionalmente para servir como grupo de comparação (n = 50). Três fungicidas triazóis, ciproconazol, epoxiconazol e triadimenol, foram detectados nas amostras de urina de homens e mulheres do grupo rural por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas. Análise de biomarcadores indicou significativas alterações no grupo rural (Kruskal-Wallis p < 0.0001). Aumento na frequência de alterações celulares associadas a efeitos genotóxicos pelo ensaio do citoma de células de mucosa bucal e desequilíbrio oxidativo, particularmente entre homens expostos ocupacionalmente aos agrotóxicos. Além disso, elevação de ácidos biliares plasmáticos indicando alterações precoces e possivelmente reversíveis, pois não foram observadas diferenças significativas nos níveis de enzimas hepáticas (AST, ALT e γ-GT). Os hormônios androstenediona e testosterona foram significativamente reduzidos no grupo dos trabalhadores agrícolas (Mann-Whitney p < 0.0001). Os dados mostram uma associação inversa significativa de testosterona com colesterol, LDL, VLDL, triglicerídeos e glicose e uma associação direta com HDL (correlação de Spearman p < 0.05). No fluxo de trabalho do ICE, ensaios de HTS in vitro com bioatividade foram identificados para os três triazóis detectados e três outros ingredientes ativos das formulações de agrotóxicos. Os dados de HTS curados confirmam bioatividades predominantemente relacionadas ao metabolismo de hormônios esteroides, processos de estresse celular e enzimas CYP450 impactadas pela exposição ao fungicida em concentrações ocupacionais e ambientais relevantes com base nos modelos de extrapolação in vitro para in vivo (IVIVE). Para avaliar o risco associado aos níveis de triazóis urinários, foram calculados a Estimated Daily Intake (EDI) e o Hazard Quotient (HQ). As maiores EDI foram observadas para epoxiconazol, variando de 0,47 a 6,31 μg/kg-pc/dia para homens e 0,49 a 8,77 μg/kg-pc/dia para mulheres no grupo exposto. Na pior das hipóteses, considerando o maior valor detectado de triazol urinário encontrado, o HQ calculado para o epoxiconazol foi de 2,1 para homens e 2,9 para mulheres. Esses resultados caracterizam o risco significativo para a saúde humana, particularmente pela alta frequência e intensidade da exposição ao epoxiconazol. Este estudo destaca o papel crítico do biomonitoramento e a utilidade das ferramentas computacionais na caracterização de risco à exposição aos agrotóxicos e na minimização dos efeitos prejudiciais à saúde resultantes da exposição crônica.
Abstract: Brazil stands as the world’s leading coffee producer, where the extensive use of pesticides is economically critical yet poses health and environmental risks due to their non-selective mechanisms of action. Specifically, triazole fungicides are widely used in agriculture to manage fungal diseases and are known to disrupt mammalian CYP450 and liver microsomal enzymes. This research establishes a framework for risk characterization of human exposure to triazole fungicides by internal-dose biomonitoring, biomarker measurements, and integration of high-throughput screening (HTS) data via computational toxicology workflows from the Integrated Chemical Environment (ICE). Volunteers from the southern region of Minas Gerais, Brazil, were divided into two groups: farmworkers and spouses occupationally and environmentally exposed to pesticides from rural areas (n = 140) and urban area individuals not occupationally exposed to serve as a comparison group (n = 50). Three triazole fungicides, cyproconazole, epoxiconazole, and triadimenol, were detected in the urine samples of both men and women in the rural group by gas chromatography coupled to mass spectrometry. Biomarker analysis indicated significant alterations in the rural group (Kruskal-Wallis p < 0.0001). Increased frequency of cellular changes associated with genotoxic effects by the oral mucosa cell cytome assay and oxidative imbalance, particularly among men occupationally exposed to pesticides. Additionally, elevated plasma bile acids indicating early and possibly reversible changes, as no significant differences were observed in liver enzyme levels (AST, ALT, and γ-GT). The hormones androstenedione and testosterone were significantly reduced in the farmworker group (Mann-Whitney p < 0.0001). The data show a significant inverse association of testosterone with cholesterol, LDL, VLDL, triglycerides, and glucose and a direct association with HDL (Spearman’s correlation p < 0.05). In the ICE workflow, active in vitro HTS assays were identified for the three measured triazoles and three other active ingredients from the pesticide formulations. The curated HTS data confirm bioactivities predominantly related to steroid hormone metabolism, cellular stress processes, and CYP450 enzymes impacted by fungicide exposure at occupationally and environmentally relevant concentrations based on the in vitro to in vivo extrapolation (IVIVE) models. To assess the risk associated with urinary triazole levels, Estimated Daily Intake (EDI) and Hazard Quotient (HQ) were calculated. The highest EDIs were observed for epoxiconazole, ranging from 0.47 to 6.31 μg/kg-bw/day for men and 0.49 to 8.77 μg/kg-bw/day for women in the exposed group. In the worst-case scenario, considering the highest detected urinary triazole value, the calculated HQ for epoxiconazole was 2.1 for men and 2.9 for women. These results characterize the potentially significant human health risk, particularly from the high frequency and intensity of exposure to epoxiconazole. This study showcases the critical role of biomonitoring and utility of computational tools in evaluating pesticide exposure and minimizing the adverse health effects of chronic exposure.
Palavras-chave: Avaliação de risco
Agrotóxicos
Triazóis
Biomonitoramento
Toxicologia computacional
Área(s) do CNPq: FARMACIA::ANALISE TOXICOLOGICA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal de Alfenas
Sigla da instituição: UNIFAL-MG
Departamento: Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação
Programa: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Citação: MARCIANO, Luiz Paulo de Aguiar. Avaliação do risco da exposição humana aos fungicidas triazóis no Sul de Minas Gerais: conectando biomonitoramento e toxicologia computacional. 2024.   189 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2024.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2671
Data de defesa: 13-Set-2024
Aparece nas coleções:Doutorado em Ciências Farmacêuticas

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