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https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/351
Registro completo de metadados
Campo DC | Valor | Idioma |
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dc.creator | ELIAS, Thiago Castilho | - |
dc.creator.Lattes | http://lattes.cnpq.br/4831979408534465 | por |
dc.contributor.advisor1 | SILVEIRA, Nelson José Freitas da | - |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/6853382226977684 | por |
dc.contributor.referee1 | ARCURI, Helen Andrade | - |
dc.contributor.referee2 | VELOSO, Márcia Paranho | - |
dc.date.accessioned | 2015-06-09T19:13:47Z | - |
dc.date.issued | 2014-07-29 | - |
dc.identifier.citation | ELIAS, Thiago Castilho. Simulação computacional de mutações em Plasmodium falciparum que podem conferir resistência e busca de novos fármacos capazes de combater o mutante. 2014.79 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2014. | por |
dc.identifier.uri | https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/351 | - |
dc.description.resumo | A malária é uma doença infecciosa que afeta principalmente populações de países pobres vivendo em áreas tropicais. É transmitida pela picada de insetos do gênero Anopheles. Seu agente infeccioso é um protozoário do gênero Plasmodium, quatro espécies infectam o ser humano, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmodium ovale, sendo a primeira a espécie mais letal. Não existe uma vacina para a doença e o tratamento é quimioterápico, fármacos como quinina, cloroquina, pirimetamina, sulfadoxina, atovaquona e artemisina são empregados. Entretanto, o uso prolongado desses fármacos, a monoterapia e a interrupção precoce do tratamento tem favorecido o surgimento e estabelecimento de plasmócitos resistentes, que sobrevivem apesar da administração do fármaco. Muitos dos mecanismos de resistência são resultantes de mutações pontuais, que podem alterar um ou mais resíduos de aminoácidos presentes na cadeia proteica, de forma que a afinidade de ligação entre fármaco e a proteína fica comprometida e a inibição não mais ocorre. Torna-se então necessário a pesquisa por novas moléculas que possam atuar como fármacos capazes de combater plasmócitos mutantes. A enzima dihidrofolato redutase de Plasmodium falciparum pertence à via do ácido fólico e é inibida pelos fármacos pirimetamina e cicloguanil. Mutações A16V/S108T tornam o parasita resistente ao cicloguanil e N51I/C59R/S108N/I164L à pirimetamina. Por meio de modelagem por homologia, geraram-se novas estruturas tridimensionais dessa enzima, com mutações sítio-dirigida em outros resíduos de aminoácidos presentes no sítio ativo. Realizou-se então estudo de docking utilizando-se essas estruturas modelo, procurando-se sugerir outros mutantes que também teriam baixa afinidade com os fármacos, podendo então originar possíveis plasmócitos resistentes. Selecionaram-se algumas das enzimas mutantes e se realizou um virtual screening com novas moléculas obtidas da base de dados NCI Diversity Set II para se procurar protótipos para novos fármacos. A enzima dihidrofolato redutase existe como uma molécula bifuncional ligada com a enzima timidilato sintase por meio de uma região de junção de 89 aminoácidos, realizou-se também virtual screening visando moléculas que interagissem com a região de junção que, segundo alguns autores, pode ser alvo para a ação de fármacos não competitivos. | por |
dc.description.abstract | Malaria is an infectious disease that affects mostly poor populations living in tropical areas. It is transmitted by bite of insects of genus Anopheles. Infectious agent is a protozoan of the genus Plasmodium, four species infect humans, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae and Plasmodium ovale, the first is the most lethal. There is no vaccine for the disease and the treatment is chemotherapy, drugs like quinine, chloroquine, pyrimethamine, sulfadoxine, atovaquone and artemisinin are employed. However, prolonged use of these drugs, monotherapy and early discontinuation of treatment has favored the emergence and establishment of resistant strains, which survive despite the administration of the drug. Many of resistance mechanisms are due to mutations that may alter one or more amino acid residues present in the protein chain, such that the binding affinity between the drug and the protein is compromised and not inhibition occurs. It then becomes necessary to search for new molecules that can act as drugs capable of fighting mutant strains. The Plasmodium falciparum’s dihydrofolate reductase enzyme belongs to the path of folic acid and is inhibited by drugs pyrimethamine and cycloguanil. A16V/S108T mutation becomes the parasite resistant to cycloguanil and N51I/C59R/S108N/I164L mutation to pyrimethamine. Through homology modeling, were generated new three-dimensional structures of this enzyme, with site-directed mutations in other amino acid residues present in the active site. Then docking study using these model structures was conducted, seeking to suggest other mutants that also have low affinity for inhibitors, which may then lead to possible strains resistant. We selected some of the mutant enzymes and conducted a virtual screening with new molecules obtained from the database NCI Diversity Set II to search prototypes for new drugs. The enzyme dihydrofolate reductase exists as a bifunctional molecule bound to the enzyme thymidylate synthase through a junction region of 89 amino acids, we also perform virtual screening targeting molecules that interact with the junction region, according to some authors, can be targeted for action of noncompetitive drugs. | eng |
dc.description.provenance | Submitted by Marlom César da Silva (marlom.silva@unifal-mg.edu.br) on 2015-06-09T19:12:38Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação de Thiago Castilho Elias.pdf: 2093995 bytes, checksum: c0c31e3d3efcfc3e4f33d3015f536dd4 (MD5) | eng |
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dc.description.provenance | Approved for entry into archive by Marlom César da Silva (marlom.silva@unifal-mg.edu.br) on 2015-06-09T19:13:36Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação de Thiago Castilho Elias.pdf: 2093995 bytes, checksum: c0c31e3d3efcfc3e4f33d3015f536dd4 (MD5) | eng |
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dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | por |
dc.format | application/pdf | * |
dc.language | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de Alfenas | por |
dc.publisher.department | Instituto de Ciências Exatas | por |
dc.publisher.country | Brasil | por |
dc.publisher.initials | UNIFAL-MG | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Química | por |
dc.rights | Acesso Aberto | por |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | - |
dc.subject | Malária | por |
dc.subject | Resistência a Medicamentos | por |
dc.subject | Mutação | por |
dc.subject | Biologia Computacional | por |
dc.subject.cnpq | FISICO-QUIMICA::QUIMICA TEORICA | por |
dc.title | Simulação computacional de mutações em Plasmodium falciparum que podem conferir resistência e busca de novos fármacos capazes de combater o mutante | por |
dc.type | Dissertação | por |
Aparece nas coleções: | Mestrado |
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Arquivo | Descrição | Tamanho | Formato | |
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Dissertação de Thiago Castilho Elias.pdf | 2,04 MB | Adobe PDF | Baixar/Abrir Pré-Visualizar |
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