@PHDTHESIS{ 2020:1026690464,
 	title = {Relevance of trypanothione reductase inhibitors on trypanosoma cruzi infection},
 	year = {2020},
 	url = "https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1587",
 	abstract = "Devido às defesas antioxidantes rudimentares de tripanossomatídeos, os disruptores do
 equilíbrio redox, especialmente os inibidores da tripanotiona redutase (TR), são candidatos
 promissores para o desenvolvimento de novos medicamentos anti-tripanossomais. No entanto,
 a relevância dessas drogas no tratamento da doença de Chagas permanece pouco explorada. A
 partir de investigações primárias e secundárias, nós analisamos a relevância dos inibidores de
 TR no tratamento da infecção por T. cruzi in vivo. Em nossa abordagem secundária,
 utilizamos uma estrutura integrada baseada em revisão sistemática, metanálises e modelagem
 molecular. Nossos achados indicaram que os inibidores da TR analisados, especialmente a
 clomipramina e a tioridazina, não apresentaram efeitos benéficos nas anormalidades
 eletrocardiográficas relacionadas à infecção. No entanto, foram eficazes em reduzir a
 parasitemia e mortalidade em camundongos infectados com T. cruzi. A afinidade entre os
 inibidores e a enzima TR foi confirmada por docking molecular. No entanto, o escore de
 afinidade molecular não foi capaz de explicar a inibição da TR e o potencial antiparasitário
 desses medicamentos in vitro e in vivo, indicando que o efeito anti-T. cruzi pode não ser
 restrito à inibição da TR. Como os estudos in vivo sobre inibidores da TR são escassos e
 apresentam limitações metodológicas, são necessários estudos mecanísticos e altamente
 controlados para melhorar a qualidade da evidência. A partir dessas observações, utilizamos
 um modelo murino da doença de Chagas para comparar o potencial antiparasitário da
 tioridazina (TDZ) e do benznidazol (Bz) administrados em monoterapia e combinados. Nesse
 estudo primário, camundongos suíços fêmeas foram randomizados em seis grupos: (i) não
 infectados e não tratados (ii) infectados e não tratados. Infectados e tratados com (iii) Bz (100
 mg/kg), (iv) TDZ (80 mg/kg), (v) Bz (100 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg), (vi) Bz (50 mg/kg) +
 TDZ (80 mg/kg). Os animais infectados foram inoculados com 2000 tripomastigotas de T.
 cruzi (cepa Y) e tratados por gavagem durante 20 dias. Os animais tratados com TDZ
 apresentaram os maiores níveis de parasitemia e carga parasitária, títulos plasmáticos de
 imunoglobulina G anti-T. cruzi, elevados níveis plasmáticos e/ou cardíacos de citocinas (IFNγ, TNF-α, IL-10 e IL-17), além de danos cardíacos, musculares esqueléticos e hepáticos em
 comparação com os outros grupos (P<0,05) Esses parâmetros foram significativamente
 reduzidos no grupo tratado com monoterapia baseada em Bz em comparação com os outros
 grupos infectados (P<0,05). A combinação de TDZ com Bz na dose terapêutica (100 mg/kg) e
 principalmente na metade dessa dose atenuou a resposta ao tratamento, piorando o controle
 parasitológico, a inflamação sistêmica e tecidual, além de promover lesões microestruturais
 em todos os órgãos investigados em relação ao grupo tratado com Bz em monoterapia
 (P<0,05). Assim, os nossos resultados indicaram que, quando administrados isoladamente, a
 TDZ potencializou os desfechos patológicos em animais infectados com T. cruzi. Uma vez
 que a TDZ atenuou o efeito antiparasitário do Bz, prejudicando o controle parasitológico e
 potencializando a inflamação e a remodelação patológica do coração, músculo esquelético e
 fígado; a monoterapia baseada em Bz continua sendo uma melhor opção para o tratamento da
 doença de Chagas experimental.",
 	publisher = {Universidade Federal de Alfenas},
 	scholl = {Programa de Pós-Graduação em Biociências Aplicada à Saúde},
 	note = {Instituto de Ciências Biomédicas}
}