@PHDTHESIS{ 2023:1658721351,
 	title = {Busca in silico de novos protó1pos moleculares para inibição da proteína cinase c iota explorando o desenho de líderes baseado em fragmentos},
 	year = {2023},
 	url = "https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2413",
 	abstract = "O paradigma do desenho de compostos-líderes baseado em fragmentos
 moleculares é uma estratégia recente e prolífera da Química Medicinal. Na última
 década, sete moléculas oriundas desta abordagem foram promovidas a fármacos
 para a quimioterapia de cânceres perniciosos. A implementação de protocolos in
 silico, particularmente a simulação de docking molecular, contribuiu decisivamente
 para o sucesso de alguns desses fluxos de trabalho, e agregou indiscutivelmente
 maiores vantagens ao desenho racional de novos ligantes partindo de fragmentos. A
 proteína cinase c iota (PKCι) é um biomarcador implicado em várias disfunções
 humanas, e vem recebendo merecida atenção para o desenvolvimento de novos
 inibidores. As estruturas cristalográficas reportadas para esta cinase corroboram o
 bolso de ligação do ATP como uma das principais cavidades para ancoragem de
 ligantes de pequenas moléculas. Preliminarmente, a inspeção visual minuciosa
 deste sítio de ligação sugeriu que importantes hotspots foram subexplorados no
 modo de ligação estabelecido com o inibidor submicromolar AFU601, cocristalizado
 na estrutura PDB ID: 6ILZ. O desenho racional de novos inibidores virtuais, partindo
 de um fragmento central contendo o núcleo 7-azaindol, possibilitou a exploração
 otimizada destes hotspots, e permitiu interações mais exergônicas, com melhorias
 significativas na energia de ligação e afinidade. No total, 592 ligantes inéditos
 tiveram suas propriedades físico-químicas e biológicas preditas por diferentes
 ferramentas computacionais. Além do aspecto farmacodinâmico, o perfil
 farmacocinético destes compostos foi investigado no ambiente virtual. A seletividade
 das melhores moléculas pela PKCι foi avaliada in silico frente a outras cinases do
 quinoma humano, e estes ligantes com a melhor combinação de propriedades
 drug-like foram submetidos a ensaios preditivos de acessibilidade e viabilidade
 sintéticas. Os compostos mais promissores foram iterativamente aprimorados em
 etapas subsequentes de otimização estrutural guiada por docking, e seus resultados
 satisfatórios encorajam a síntese química de amostras físicas para ensaios
 biológicos em modelos experimentais de doenças PKCι-dependentes.",
 	publisher = {Universidade Federal de Alfenas},
 	scholl = {Programa de Pós-Graduação em Química},
 	note = {Instituto de Química}
}