@MASTERSTHESIS{ 2024:230471344,
 	title = {Avaliação da citotoxicidade do nifur0mox, fexinidazol-sulfona, amiodarona e alopurinol frente à infecção por Trypanosoma cruzi},
 	year = {2024},
 	url = "https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2504",
 	abstract = "Estudos sobre a quimioterapia anti-Trypanosoma cruzi avançaram muito nos últimos
 anos, culminando com a avaliação de candidatos a fármacos em estudos clínicos de
 fase II para o tratamento da doença de Chagas crônica. Porém, devido às limitações
 relacionadas à eficácia ou tolerabilidade dos candidatos, ainda não há tratamento
 satisfatório para a fase crônica da infecção. Os resultados obtidos com o fexinidazol,
 um dos candidatos mais promissores, são particularmente intrigantes; trata-se de um
 nitroimidazol que apresentou alta eficácia tripanossomicida e tolerabilidade em
 estudos pré-clínicos e clínicos de fase I, mas ao ser administrado a pacientes com a
 doença de Chagas induziu neutropenia e hepatotoxicidade relevantes. Muito embora
 estejam sendo amplamente discutidos os fatores envolvidos nas falhas terapêuticas
 observadas, os estudos e informações disponíveis na literatura sobre os efeitos
 tóxicos dos fármacos tripanossomicidas, mesmo aqueles de uso clínico, são
 escassos. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi investigar o perfil de
 citotoxicidade de fármacos com atividade tripanossomicida utilizando diferentes tipos
 celulares e tempos de incubação, na ausência ou presença da infecção por T.cruzi.
 Para tanto, foram escolhidos candidatos já avaliados em estudos não clínicos e
 clínicos – o fexinidazol-sulfona (metabólito ativo do fexinidazol), a amiodarona e o
 alopurinol, além do nifurtimox, que é um dos medicamentos de referência no
 tratamento da doença de Chagas. Células H9c2 e HepG2 foram incubadas ou não
 com os fármacos por dois períodos distintos, 72 e 120 horas, na ausência e presença
 da infecção pela cepa Y de T. cruzi. A viabilidade das células hospedeiras foi aferida
 por meio da redução de resazurina, comparativamente às células não infectadas e
 não tratadas. Foram realizados ainda, para fexinidazol-sulfona, ensaios de viabilidade
 com Sulforodamina B e avaliação da proliferação em esquema prolongado de
 tratamento (192 horas) por meio da determinação da CPD (cumulative population
 doubling). Os resultados dos ensaios com resazurina mostraram que o perfil de
 toxicidade foi variável para o tipo celular e fármaco, sugerindo relação com os
 mecanismos de ação e fisiologia das células. O fexinidazol-sulfona apresentou níveis
 baixos de interferência na viabilidade de ambas as células, com redução significativa
 da viabilidade celular a partir de 1mM. A amiodarona apresentou efeito tóxico
 concentração e tempo-dependente, com valores de CC-50 de 15µM a 41 µM. Já o
 nifurtimox induziu maior toxicidade em H9c2, enquanto o alopurinol foi
 significativamente mais tóxico para HepG2. A infecção pelo parasito não exerceu
 influência expressiva no perfil de viabilidade das células tratadas, provavelmente pela
 atividade anti- T. cruzi dos fármacos nas concentrações avaliadas. A determinação
 da viabilidade das células HepG2 utilizando Sulforodamina B mostrou perfil citotóxico
 tempo e concentração-dependente para fexinidazol-sulfona, sobretudo em
 concentrações a partir de 1mM. A determinação da CPD para o mesmo tipo celular
 revelou redução expressiva da proliferação celular a partir de 96 horas de tratamento
 com fexinidazol-sulfona, particularmente nas concentrações de 1,0 e 2,0 mM. Os
 resultados demonstraram, no contexto do desenvolvimento farmacológico anti- T.
 cruzi, a importância da utilização do tempo de tratamento prolongado para avaliação
 da citotoxicidade de fármacos e podem auxiliar no delineamento de experimentos que
 contribuam para aumento do valor translacional dos estudos pré-clínicos de novos
 candidatos a fármacos.",
 	publisher = {Universidade Federal de Alfenas},
 	scholl = {Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas},
 	note = {Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação}
}