@PHDTHESIS{ 2024:1917117130,
 	title = {Avaliação da estabilidade da cumarina 8-metoxi-3-(4- nitrobenzoil)-6- propil-2H-croman-2-ona e estudos de identificação e do potencial biológico de seus produtos de degradação},
 	year = {2024},
 	url = "https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/2617",
 	abstract = "As doenças negligenciadas constituem um conjunto de enfermidades tropicais que afetam
 principalmente as populações mais vulneráveis. Estudos demonstraram o potencial da
 nitrobenzoilcumarina 8-metoxi-3-(4-nitrobenzoil)-6-propil-2H-croman-2-ona no combate à
 doença de Chagas e leishmaniose. Paralelamente, estudos de estabilidade são exigidos pelas
 agências reguladoras durante as fases iniciais de desenvolvimento de um novo candidato a
 fármaco, pois a instabilidade de uma molécula pode levar à formação de produtos de
 degradação (PDs) prejudiciais à saúde humana. Dessa forma, objetivou-se com este trabalho
 sintetizar a referida nitrobenzoilcumarina, avaliar sua estabilidade através de estudos de
 degradação forçada, identificar seus PDs, verificar se o potencial tripanocida será mantido
 nesses subprodutos e avaliar o potencial citotóxico e mutagênico tanto da cumarina, quanto dos
 PDs identificados. A síntese da nitrobenzoilcumarina foi realizada utilizando o método de Duff
 e posterior reação de Knovenaegel entre formil-diidroeugenol e 4-nitrobenzoilacetato de etila.
 Os potenciais citotóxico e mutagênico foram avaliados, respectivamente, através do ensaio
 colorimétrico Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide (MTT) e micronúcleo. A avaliação da
 estabilidade intrínseca foi realizada através de estudos de degradação forçada, conforme
 condições preconizadas pelos guias ICH Q3A (R2), ICH Q1B e resolução ANVISA RDC n°
 53/2015. Adicionalmente, a nitrobenzoilcumarina foi exposta a condições de estabilidade
 acelerada, sendo incubada a 75 % ± 5 % de umidade relativa e temperatura de 40 oC ± 2 oC. Foi
 desenvolvido e validado um método analítico empregando a técnica de cromatografia líquida
 de alta eficiência em fase reversa com detecção no ultravioleta para doseamento da
 nitrobenzoilcumarina e quantificação de seus PDs. A elucidação estrutural desses subprodutos
 foi realizada por espectrometria de massas e seus potenciais mutagênicos preditos por ensaios
 in silico empregando técnicas do tipo QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships).
 Os estudos biológicos demostraram citotoxicidade dose dependente da nitrobenzoilcumarina,
 apresentando concentração inibitória média de 238,98 μM ± 23,11 μM, semelhante a valores já
 reportados para os fármacos benznidazol e anfotericina B, utilizados, respectivamente, no
 tratamento da doença de Chagas e leishmaniose. Já os estudos de genotoxicidade revelaram
 ausência de efeito genotóxico em concentrações baixas. Na avaliação da estabilidade intrínseca,
 foi verificado que a nitrobenzoilcumarina sofre degradação quando exposta à hidrólise alcalina,
 solução de íons metálicos e em condições oxidativas. Os estudos de estabilidade acelerada
 demostraram que a nitrobenzoilcumarina após seis meses de incubação não sofre degradação
 nas condições de temperatura e umidade preconizadas para o ensaio. Já as avaliações de
 
 mutagenicidade in silico indicaram ausência de alertas estruturais nos PDs relacionados ao
 endpoint pesquisado ou ausência de alertas estruturais discrepantes entre a molécula de origem
 e seus subprodutos, sugerindo que os compostos podem ser considerados seguros. Tais
 resultados evidenciam o potencial da nitrobenzoilcumarina como um promissor protótipo a
 fármaco a ser utilizado no combate à doença de Chagas e leishmaniose. Estudos adicionais in
 vitro estão sendo realizados para comprovar a segurança biológica dos PDs.",
 	publisher = {Universidade Federal de Alfenas},
 	scholl = {Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas},
 	note = {Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação}
}