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Tipo do documento: Tese
Título: Síntese e avaliação farmacológica de análogos triazólicos e cinamoil-N-acilidrazônicos multialvo contra as doenças de alzheimer e parkinson
Autor: SILVA, Matheus de Freitas 
Primeiro orientador: VIEGAS JUNIOR, Claudio
Primeiro coorientador: GONTIJO, Vanessa Silva
Primeiro membro da banca: FRAGA, Carlos Alberto Manssour
Segundo membro da banca: REGASINI, Luis Octávio
Terceiro membro da banca: DIAS, Marcos Vinicios Salles
Quarto membro da banca: CERON, Carla Sperioni
Resumo: As doenças neurodegenerativas (DNs) são um grupo de doenças neurológicas que têm como principais exemplos a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) e apresentam alguns aspectos fisiopatológicos comuns, como a precipitação de proteínas insolúveis, neuroinflamação e desbalanço na homeostase dos processos anti e pró oxidativos no cérebro. São doenças progressivas, debilitantes, com arsenal terapêutico muito restrito e, até o momento, incuráveis. Este trabalho teve por objetivos o planejamento, síntese, caracterização e avaliação farmacológica de duas famílias de compostos planejados a partir da hibridação molecular de fragmentos estruturais da curcumina (1) e do resveratrol (2). Estas duas séries se diferenciam pela natureza das subunidades estruturais advindas da curcumina e do resveratrol, conectados por uma subunidade espaçadora N-acilidrazona (série 1). Na série 2, a subunidade N-acilidrazona ligada a um sistema triazólico 1,4- dissubstituído serve de conexão entre um sistema 4-hidróxi-3-metóxi-arila, inspirado na curcumina, e um sistema tipo-estireno substituído, que mimetiza um dos fragmentos aromáticos do resveratrol (ou curcumina). Dos 10 compostos obtidos na série 1, pode-se destacar PQM-161, PQM-163 e PQM-164 que apresentaram o melhor perfil de atividade, sendo que possuem atividade antioxidante frente a diferentes agentes pró-oxidantes (CE50 DPPH= 19,98; 29,91 e 0,93 M e CI50 t-BOOH= 0,71; 0,20 e 0,51 M, respectivamente) e atividade neuroprotetora contra toxicidade induzida por 6-OHDA e agregados de - sinucleína, modelos para estudo da atividade neuroprotetora na DP. Estudos adicionais evidenciaram que PQM-161 e PQM-164 possuem um mecanismo de ação antioxidante intracelular relacionado à ativação do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). Novos estudos estão sendo realizados a fim de verificar a capacidade de PQM-164 atuar, também, como anti-neuroinflamatório. Dentre as 13 substâncias obtidas na série 2, PQM 233 foi o que apresentou a melhor capacidade de inibição da atividade de acetilcolinesterase (AChE, CI50= 20,6 M), com atividade antioxidante direta (CE50 DPPH= 30,44 M e inibição de t-BOOH a 10 M de 29,79%) e neuroprotetora frente à neurotoxicidade induzida por oligômeros A. Todas as substâncias obtidas neste trabalho tiveram sua toxicidade verificada por ensaios de MTT frente a células de neuroblastoma humano do tipo SH-SY5Y e células renais de primatas (VERO), sendo que as substâncias mais ativas destacadas não apresentaram toxicidade detectável nas concentrações avaliadas. Por fim, podemos concluir que os objetivos propostos foram atingindo, PQM-164 e PQM-233 apresentaram propriedades multialvo frente a DNs, respectivamente DP e DA.
Abstract: Neurodegenerative diseases (NDs) are a group of neurological diseases, with Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s (PD) diseases as main examples, which show some common pathophysiological aspects such as deposition of insoluble proteins, neuroinflammation, imbalance in the homeostasis of pro- and anti-oxidant processes into the brain. They are progressive, debilitating, with very restrict therapeutical arsenal and, to date, incurable. The goal of this work was the design, synthesis, characterization and pharmacological evaluation of two new series of compounds planned by molecular hybridization of structural fragments of curcumin (1) and resveratrol (2). These two series differ by the nature of the structural subunits derived from curcumin and resveratrol, connected by an N-acyl-hydrazone spacer subunit (series 1). In the series 2, the N-acyl-hydrazone function is linked to a 1,4- disubstituted triazole system as a connection between a 4-hidroxy-3-methoxy-aryl system, inspired in curcumin, and a substituted styrene-type system that mimics one of the aromatic fragments of resveratrol (or curcumin). Among 10 compounds from series 1, one may highlight PQM-161, PQM-163 and PQM-164 that showed good antioxidant activity towards different pro-oxidant agents (ED50 DPPH = 19.98; 29.91 and 0.93 M and IC50 t-BOOH = 0.71; 0.20 and 0.51 M, respectively) and neuroprotective activity against 6-OHDA and - synuclein aggregates induced toxicity, which is a model for evaluation the neuroprotection in PD. Additional studies evidenced that compounds PQM-161 and PQM-164 have a mechanism of intracellular antioxidant activity related to the activation of the nuclear factor erythroid 2-related (Nrf2). Further on-going studies aim to verify the anti-neuroinflammatory activity of PQM-164. Among 13 substances from series 2, PQM-233 showed the best capacity to inhibit acetylcholinesterase (AChE) activity (IC50= 20.6 M), with direct antioxidant activity (EC50 DPPH= 30.44 M and inhibition of t-BOOH at 10 μM of 29.79%) and neuroprotective activity against A oligomers-induced toxicity. All compounds from this work had their toxicity evaluated towards human neuroblastoma cells (SH-SY5Y) and primate renal cell (VERO) in the MTT test and the most active substances highlighted showed no detectable toxicity at the tested concentrations. Finally, we can conclude that the proposed objectives were reaching, PQM-164 and PQM-233 presented multi-target properties against NDs, respectively PD and AD.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer
Doença de Parkinson
Curcumina
Resveratrol
Área(s) do CNPq: QUIMICA::QUIMICA ORGANICA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal de Alfenas
Sigla da instituição: UNIFAL-MG
Departamento: Instituto de Química
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Citação: SILVA, Matheus de Freitas. Síntese e avaliação farmacológica de análogos triazólicos e cinamoil-N-acilidrazônicos multialvo contra as doenças de alzheimer e parkinson. 2020. 224 f. Tese ( Doutorado em Química) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2020.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
URI: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/1805
Data de defesa: 17-Fev-2020
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